综述：酶催化中的模糊性

这篇综述深入探讨了内在无序蛋白/区域（IDPs/IDRs）通过动态电荷相互作用（“模糊”相互作用）调控酶活性的分子机制，重点揭示了蛋白激酶和磷酸酶（如PP1、PTPN2）通过多价模糊相互作用实现底物招募、组装和活性调节的独特模式，为开发靶向动态相互作用的新型药物提供了理论依据。

　　

引言

生物分子间的相互作用是细胞通讯的核心。过去25年，研究发现内在无序蛋白/区域（IDPs/IDRs）虽缺乏稳定结构，却通过富含极性/带电氨基酸的特性，形成多价动态的“模糊”相互作用（fuzzy interactions）。这类相互作用以电荷:电荷接触为基础，能保持局部柔性，其结合强度甚至可与刚性相互作用媲美——得益于熵补偿效应和亲和力协同增强（avidity效应）。然而，X射线晶体学和冷冻电镜（cryo-EM）等技术难以捕捉其动态本质，目前仅核磁共振（NMR）能提供原子分辨率的结构信息。

蛋白磷酸酶1通过模糊金属相互作用被抑制

蛋白磷酸酶1（PP1）与超过200种IDP调节因子结合，其中抑制因子如NIPP1通过C端无序区域与PP1活性位点金属离子（Mn²⁺/Fe³⁺）动态结合，形成“模糊笼”（fuzzy cage）结构。这种相互作用虽不破坏金属离子配位，却通过限制底物接近实现抑制，而竞争性调节因子（如PNUTS）可通过取代NIPP1解除抑制。

PTPN2和PTPN22通过C端IDRs动态自抑制

酪氨酸磷酸酶（PTPs）如PTPN2和PTPN22的C端无序区域（IDRs）通过动态遮蔽催化结构域实现自抑制。磷酸化或蛋白结合可解除这种抑制，例如PTPN22的Ser₅₀磷酸化会减弱IDR与催化域的相互作用，从而激活酶活性。

Ser/Thr激酶

激酶家族通过保守基序（consensus motifs）识别底物，但需依赖伪底物基序和二级对接位点（SLiMs）提高特异性。例如，PKA的调控亚基通过动态相互作用实现变构调节，而CDK2-cyclin复合物则依赖IDRs介导的组装。

结论与展望

模糊相互作用为酶催化调控提供了高效且可逆的分子开关，其动态特性在疾病相关突变（如PTPN22变异导致自身免疫疾病）中尤为关键。未来需开发整合NMR与计算模型的新方法，以解析这类相互作用的时空动态规律。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非原文信息）