综述：转录因子NF-kB在炎症和肿瘤发生中的病理作用及调控潜力

这篇综述系统阐述了核因子κB（NF-kB）作为关键转录因子在慢性炎症（如糖尿病、心血管疾病）和肿瘤（如乳腺癌、膀胱癌）中的双重作用，重点解析了其通过调控细胞因子（TNF-α/IL-6）和信号通路（TLR4/MyD88/NF-kB）参与疾病发生的分子机制，并探讨了靶向干预策略（如IKK抑制剂、EGCG）的临床转化潜力。

　　

转录因子NF-kB的本质

核因子κB（NF-kB）家族由p65（RelA）、RelB、c-Rel、p50和p52五个亚基组成，通过Rel同源结构域（RHD）形成二聚体调控基因表达。作为进化保守的应激应答系统，NF-kB能响应炎症、氧化应激等多种刺激，其激活动力学可特异性传递外界信号信息。最新研究发现，NF-kB通过重塑染色质可及性 landscape 广泛调控基因转录，这为理解其在疾病中的"分子开关"作用提供了新视角。

炎症与NF-kB的恶性循环

慢性炎症被WHO列为人类健康最大威胁，全球60%死亡与之相关。NF-kB在此过程中扮演"总指挥"角色：

• 免疫调控：直接激活T_H细胞分化和炎症小体组装，驱动IL-1β/TNF-α等促炎因子释放
• 代谢干预：肠道菌群代谢物丁酸盐通过TLR4通路异常激活NF-kB，导致胰岛素抵抗
• 组织损伤：在糖尿病视网膜病变中，高血糖通过AGEs-RAGE轴持续激活NF-kB，引发VEGF介导的病理性血管新生

临床数据显示，靶向NF-kB下游效应分子（如抗IL-1β抗体Canakinumab）可使心梗患者复发风险降低15%，印证了该通路的治疗价值。

糖尿病：NF-kB的代谢陷阱

在糖尿病及其并发症中，NF-kB呈现"双刃剑"特性：

• 胰岛β细胞：IL-1β通过经典/非经典通路激活NF-kB，加速β细胞凋亡
• 视网膜病变：高血糖诱导的HMGB1通过抑制IκB-α增强NF-kB活性，导致血视网膜屏障破坏
• 肾脏保护：黄酮类化合物地奥司明通过降低NF-kB p65核转位，显著改善糖尿病肾病氧化应激指标

值得注意的是，天然化合物姜黄素（CUR）能同时抑制CaMKII/NF-kB/TGF-β1多条通路，在糖尿病心肌病和胃轻瘫中展现多靶点调控优势。

心肺系统的NF-kB风暴

心血管领域：动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的NF-kB持续激活，促进ICAM-1介导的白细胞黏附。SGLT2抑制剂（如恩格列净）通过抑制IKK磷酸化发挥心脏保护作用。
呼吸系统：

• COPD患者中，中药复方"加味补肾益气方"通过抑制CXCL8-CXCR2/NF-kB轴减少中性粒细胞浸润
• COVID-19重症患者的"细胞因子风暴"与SARS-CoV-2刺突蛋白直接激活NF-kB相关，地塞米松通过上调IκBα抑制该过程

肿瘤发生中的NF-kB悖论

NF-kB在癌症中呈现"双面人格"：

• 促癌机制：
  • 诱导EMT进程：在胃癌中使E-cadherin表达下降80%，N-cadherin升高3倍
  • 介导化疗抵抗：CTCL肿瘤细胞通过自分泌TNFα构建NF-kB-Bcl-xL抗凋亡环路
• 治疗突破：
  • 三阴性乳腺癌：IKK16与吉非替尼联用显示协同抗增殖效应
  • 膀胱癌：表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过PI3K/AKT/NF-kB通路抑制MMP-9，阻断肿瘤转移

蛋白酶体抑制剂硼替佐米在淋巴瘤治疗中取得突破，其通过阻断IκBα降解使NF-kB核转位效率降低60%。

结论与展望

NF-kB作为炎症-肿瘤轴的核心枢纽，其靶向调控需平衡疗效与安全性。未来研究应聚焦：
1）组织特异性递药系统（如纳米载体靶向肿瘤微环境）
2）时序干预策略（急性期抑制vs慢性期调节）
3）多组学指导的个性化用药（如膀胱癌NF-kB基因分型指导BCG治疗）
这种"精准制动"NF-kB的策略，将为慢性病管理开辟新路径。