深内含子变异激活假外显子插入导致中国杜氏肌营养不良家系表型异质性的机制研究

来自中国的研究团队针对杜氏肌营养不良(DMD)中罕见的假外显子(PE)异常插入机制展开研究。通过全基因组测序发现DMD基因内含子47深部变异c.6913-4037T>G可激活隐蔽剪接位点，导致72bp假外显子插入，患者iPSC来源的肌管显示异常转录本占比达89-97%，伴随肌营养不良蛋白显著降低和钙信号异常。该研究为深内含子变异的致病机制提供了直接证据。

　　

这项突破性研究揭示了中国杜氏肌营养不良(DMD)家系中一个深藏玄机的致病机制。科研人员发现位于DMD基因内含子47的"隐形杀手"——c.6913-4037T>G变异，如同基因组的特洛伊木马，悄悄激活了隐蔽剪接位点，导致72个碱基对的假外显子(PE)异常插入到外显子47与48之间。

患者表现为进行性肌无力、肌酸激酶(CK)升高和典型的肌营养不良病理改变。通过诱导多能干细胞(iPSCs)技术构建的疾病模型显示，这些"流氓"转录本在肌管中占比高达89%，在肌肉组织中更是达到惊人的97%，几乎完全破坏了肌营养不良蛋白的正常表达。

研究团队还发现，这些携带PE的肌细胞不仅"缺斤少两"，更出现了肌管融合障碍和钙信号传导紊乱等"罢工"现象。这项发现为破解DMD诊断难题提供了新线索，也为深内含子变异的致病性评估树立了金标准。