KRAS突变胰腺癌前病变恶性转化的NRF2-EZH2表观遗传环路机制

来自意大利的研究人员通过胰腺类器官和小鼠模型，揭示了氧化应激通过激活NRF2-EZH2表观遗传轴驱动KRAS突变良性病变恶性转化的新机制。该研究阐明了非突变性代谢重编程在胰腺导管腺癌(PDAC)发生中的关键作用，为靶向干预提供了新策略。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)起源于携带KRAS突变但处于休眠状态的胰腺上皮内瘤变(PanIN)。为探究氧化应激这一PDAC风险因素的作用，研究者建立了类器官转化系统。研究发现，虽然氧化剂H₂O₂能诱导类器官转化，但其作用并非通过基因突变，而是由氧化应激响应转录因子NRF2介导，后者可诱导组蛋白甲基转移酶EZH2的表达。有趣的是，非氧化性NRF2激活剂同样能通过NRF2-EZH2轴触发类器官恶性转化，这揭示了PanIN向PDAC进展的全新表观遗传机制。

在人和小鼠PDAC中，NRF2可促进EZH2基因转录；而作为广谱转录抑制因子的EZH2，却反常地协同激活NRF2编码基因NFE2L2的转录，并与其他转录因子互作诱导维持PDAC代谢需求的基因。这种自我放大的NRF2-EZH2表观遗传环路同样解释了炎症驱动的体内PanIN-PDAC进展过程。在已形成的人类PDAC中，该通路上调显著，其恶性表型依赖于NRF2与EZH2启动子的持续结合。研究揭示了KRAS突变背景下表观遗传重编程驱动胰腺癌发生的关键分子开关。