综述：靶向Hippo通路在癌症治疗中的应用

这篇综述系统阐述了Hippo信号通路（Hippo pathway）在组织稳态调控和肿瘤发生中的核心作用，重点解析了转录共激活因子YAP/TAZ与TEAD1-4蛋白的相互作用机制。文章前瞻性地探讨了靶向该通路的临床策略（如TEAD抑制剂在间皮瘤Ⅰ期试验中的突破），并强调了其与RAS-MAPK通路联合治疗的潜在价值。

　　

Hippo通路的生物学功能

作为高度保守的信号网络，Hippo通路通过感知微环境力学特征和细胞极性变化，精确调控组织生长与细胞命运。其核心级联反应涉及MST1/2激酶磷酸化LATS1/2，进而抑制YAP/TAZ的核转位。在正常生理状态下，该通路维持器官发育平衡；而功能失调时，YAP/TAZ的异常激活会驱动促增殖基因（如CTGF、CYR61）的转录，导致肿瘤发生。

疾病关联与治疗靶点

约70%的实体瘤存在Hippo通路变异，尤其在恶性胸膜间皮瘤中突变率高达40%。TEAD自动棕榈酰化修饰位点的发现，为开发小分子抑制剂（如VT3989）提供了关键靶点。2023年临床研究显示，TEAD抑制剂可使部分患者肿瘤缩小30%以上，且与RAF抑制剂联用能克服MAPK通路耐药性。

未来研究方向

当前挑战在于解决YAP/TAZ-TEAD复合物的结构可塑性，以及开发组织特异性递送系统。类器官模型证实，靶向Hippo通路可增强放疗敏感性，这为联合治疗开辟了新路径。值得注意的是，该通路与Hedgehog、Wnt等发育通路的crosstalk机制仍需深入解析。