综述：基于生物材料纳米平台的肿瘤疫苗在免疫治疗中的应用

这篇综述系统阐述了生物材料纳米平台（如LNPs、聚合物/无机纳米颗粒、仿生纳米颗粒和水凝胶）在肿瘤疫苗递送中的最新进展，重点探讨了肿瘤抗原（TAAs/TSAs）与佐剂（TLR/cGAS-STING激动剂）的协同递送策略，及其通过MHC I/II途径激活CD8+/CD4+ T细胞免疫的机制，为下一代个性化肿瘤免疫治疗提供理论框架。

　　

生物材料纳米平台：肿瘤免疫治疗的革命性载体

肿瘤免疫治疗正经历从传统化疗到精准免疫疗法的范式转变。基于生物材料的纳米平台通过稳定抗原、时空共递送和靶向淋巴器官等特性，显著提升了肿瘤疫苗的疗效，成为最具前景的下一代免疫治疗策略之一。

抗原与佐剂的协同进化

肿瘤抗原分为肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性抗原（TSAs）。TAAs如PSA、HER2在正常组织低表达，而TSAs如EGFRvIII具有更高肿瘤特异性。抗原形式包括核酸（DNA/mRNA）、多肽和细胞衍生抗原，其中mRNA疫苗因无需核内递送而更安全，但需解决稳定性问题。

佐剂通过激活模式识别受体（PRRs）增强免疫应答。TLR家族（如TLR3/4/7/9）通过MyD88/TRIF通路诱导炎症因子分泌；cGAS-STING通路通过胞质DNA感知触发I型干扰素产生；而免疫原性细胞死亡（ICD）释放的CRT、HMGB1等内源性危险信号，可天然增强抗原呈递。

纳米平台的五大技术路线

脂质纳米颗粒（LNPs）：阳离子脂质（如DOTAP）通过静电作用封装mRNA，离子化脂质（如C12-200）实现pH响应释放。临床级LNP疫苗（如Comirnaty^?）已证实其转化潜力。

聚合物纳米颗粒：PLGA和PEI通过电荷作用共载抗原/佐剂。pH敏感聚合物（如PDPA）通过"质子海绵"效应促进内体逃逸，而甘露糖修饰可靶向树突状细胞（DCs）的C型凝集素受体。

无机纳米颗粒：介孔二氧化硅（MSNs）的大孔径（12.9 nm）提升抗原载量，沸石咪唑框架（ZIF-8）释放Zn²⁺激活STING通路，石墨烯氧化物通过π-π堆叠高效递送CpG。

仿生纳米颗粒：肿瘤细胞膜伪装纳米颗粒保留同源靶向性，DC膜涂层增强淋巴结归巢。工程化外膜囊泡（OMVs）通过SpyTag/SpyCatcher系统实现抗原模块化展示。

水凝胶：海藻酸钠-Ca²⁺交联形成三维网络实现缓释，温敏性PLGA-PEG-PLGA在体温下凝胶化，而ROS响应性水凝胶可精准调控肿瘤微环境。

临床转化挑战与未来方向

尽管DNA疫苗VGX-3100进入III期临床，mRNA疫苗mRNA-2752联合PD-L1抑制剂展现潜力，但仍面临三大瓶颈：1）新抗原预测需整合多组学数据和AI算法；2）佐剂开发需平衡效力与安全性；3）免疫抑制微环境（如TAMs、CAFs）限制疫苗疗效。通过纳米技术优化制造工艺（如微流控合成）和功能模块（如检查点阻断协同），将加速个性化肿瘤疫苗的临床落地。

这一技术变革正推动肿瘤治疗从"一刀切"走向"量体裁衣"的新纪元。