核糖体缺陷通过组氨酸操纵子调控诱导沙门氏菌在宿主细胞内的丝状化生存策略

这篇研究揭示了核糖体功能缺陷（如rpsL K42N突变）通过减缓HisL前导肽翻译，激活组氨酸操纵子（hisGDCBHAFI）表达，从而在酸性环境（pH 4.5）下触发沙门氏菌丝状化。该现象依赖宿主巨噬细胞内的酸性条件，且过表达hisH即可重现表型。丝状化显著提升细菌在酸应激下的存活率，移除应激后恢复正常分裂，为病原体适应宿主环境的翻译调控机制提供了新见解。

　　

核糖体缺陷诱导沙门氏菌宿主内丝状化的机制

慢速核糖体导致巨噬细胞内沙门氏菌丝状化

沙门氏菌作为胞内病原体，在巨噬细胞酸性囊泡（pH <5）中生存时，核糖体蛋白uS12的K42N突变（rpsL*）会显著降低肽链延伸速率，引发丝状化表型。野生型（WT）菌株在巨噬细胞内正常分裂，而rpsL*突变体形成长度超过100 μm的丝状体。体外实验使用模拟巨噬细胞环境的低磷酸低镁（LPM）培养基（pH 4.5）重现了这一现象，且回复突变可消除表型。

丝状化与晚期分裂缺陷相关

尽管丝状化通常由SulA（FtsZ抑制剂）或PBP3_SAL介导，但rpsL*菌株的丝状化独立于这些因子。SYTOX Green染色显示丝状体含多段分离的染色体，表明DNA合成未受抑制。FtsZ-YFP标记发现丝状体内存在多个Z环，而过表达晚期分裂蛋白FtsN可恢复正常形态，提示缺陷发生于分裂后期。

酸性环境是丝状化的关键触发因素

添加空泡ATP酶抑制剂Concanamycin A（CcA）或提高培养基pH至6.5均能阻止丝状化。有趣的是，仅酸性条件不足以诱导WT菌株丝状化，表明核糖体缺陷与低pH协同作用。此外，组氨酸操纵子调控基因queE的缺失可抑制丝状化，但其过表达仅影响细菌生长而非直接抑制分裂。

组氨酸操纵子的翻译调控核心作用

rpsL菌株在pH 4.5下hisH mRNA水平显著升高，且依赖HisL前导肽的翻译。HisL含7个连续组氨酸密码子，核糖体停滞会激活下游操纵子转录。突变HisL起始密码子（ATG→TTG）或添加四环素（Tet）均能模拟rpsL表型，证实翻译抑制是关键。删除hisH可完全阻断丝状化，而过表达hisH（非hisF）足以在WT中诱导丝状化，暗示HisH通过非经典途径干扰分裂。

丝状化作为生存策略的生物学意义

时间推移显微术显示，丝状体在移除酸应激后可恢复分裂，而短杆菌体更易死亡。这一适应机制可能通过减少表面积/体积比降低抗生素渗透，或通过多染色体拷贝增加突变积累，从而提升宿主内生存优势。研究还发现，缺失终止因子RF3（PrfC）或使用核糖体抑制剂（如氯霉素）均可诱导丝状化，为抗生素治疗中“反效果”现象提供了分子解释。

讨论与展望

该研究揭示了翻译应激通过HisL-组氨酸操纵子轴调控细菌形态的新通路，为理解病原体宿主适应机制提供了新视角。未来需探究HisH干扰分裂的具体靶点，以及丝状化在感染传播中的作用。此外，核糖体抑制剂在亚抑制浓度下可能促进病原体持久性，这对临床用药策略具有重要启示。