HIV初治患者使用整合酶抑制剂治疗与糖尿病发病风险的队列研究：聚焦多替拉韦的代谢保护作用

本研究针对整合酶链转移抑制剂(INSTIs)作为HIV一线疗法可能导致的代谢并发症问题，通过回顾性队列分析352例初治患者数据，发现INSTIs治疗5年糖尿病(DM)累积发病率达11.7%，其中多替拉韦(DTG)方案显著降低风险(p=0.0031)，年龄(HR 1.07)和BMI(HR 1.15)被确认为独立预测因子。该研究为HIV治疗中的血糖监测策略优化提供了重要循证依据。

　　

在全球3900万HIV感染者的治疗中，整合酶链转移抑制剂(INSTIs)因其高效性和安全性已成为一线治疗方案。然而这类药物伴随的体重增加现象引发了对代谢并发症的担忧，特别是与糖尿病(DM)的潜在关联尚未明确。现有研究呈现矛盾结论：既有显示INSTIs较非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)更高DM风险的报告，也有认为中性关联的证据。更复杂的是，INSTIs可能通过直接作用于脂肪细胞诱导胰岛素抵抗的机制独立于体重变化，这使得厘清其代谢影响具有重要临床意义。

为解答这一关键问题，葡萄牙波尔图大学的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项历时9年的回顾性队列研究。该研究聚焦初治HIV患者群体，旨在评估INSTIs治疗的DM发病率，探究其与体重变化等代谢参数的关系，并确定糖尿病预测因子。研究纳入2011-2023年间352例接受INSTIs初始治疗的HIV患者，通过分析人口统计学特征、代谢指标和临床结局，采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型进行风险评估。

研究方法上，团队建立了单中心观察性队列，收集基线及随访期间(1/3/5/7/9年)的临床数据。主要终点为DM发病率（定义为空腹血糖≥126 mg/dL或HbA1c≥6.5%），次要终点包括体重指数(BMI)变化与代谢参数关联。统计模型针对年龄、CD4⁺T细胞计数和BMI进行校正，确保结果可靠性。

研究结果部分呈现了丰富发现：

"Characteristics of the study population"显示，纳入分析的352例患者中84%为男性，中位年龄38岁。基线时70%存在血脂异常，41%吸烟，57%缺乏运动，这些代谢危险因素的高流行率为后续DM发生埋下伏笔。

"Characteristics of the population according to incident diabetes mellitus"揭示，8.5%(30例)患者发展为DM。与非DM组相比，DM患者年龄更大(57 vs 37岁，p<0.001)、教育水平更低(仅16%完成中学教育)、更多通过异性接触感染(61% vs 40%)，且基线CD4⁺T细胞计数更低(166 vs 305 cells/mm³)。值得注意的是，DTG使用比例在DM组显著更低(67% vs 86%，p=0.015)。

"Incidence of diabetes mellitus"部分，Kaplan-Meier曲线显示DM发病率为24.6例/1000人年，5年累积发病率达11.7%。特别值得注意的是，DTG治疗组的5年发病率显著低于其他INSTIs(7.5% vs 31%，p=0.0031)，这一发现为临床用药选择提供了重要参考。

"Evolution of cardiometabolic parameters according to diabetes mellitus"通过小提琴图展示，所有患者5年内BMI均呈上升趋势(中位增加2.31 kg/m²)，但DM与非DM组间变化无统计学差异(p=0.067)。这一发现暗示INSTIs可能通过体重增加之外的机制影响糖代谢。

"Risk factors for developing diabetes mellitus"中，Cox回归确认年龄(校正后HR 1.07，95%CI 1.03-1.12)和BMI(校正后HR 1.15，95%CI 1.04-1.34)是DM的独立预测因子。有趣的是，尽管CD4⁺T细胞计数在单变量分析中显示关联(p=0.033)，但校正后失去显著性，提示免疫重建可能不是主要驱动因素。

讨论部分深入阐释了这些发现的科学价值。与既往研究相比，本研究观察到更高的DM发病率(24.6/1000人年)，可能是更长的随访时间(9年)所致。DTG的保护作用可能与它对脂肪细胞分化的独特影响有关：体外实验显示，DTG较拉替拉韦(RAL)更少干扰成熟脂肪细胞的胰岛素信号传导。研究同时指出，基线代谢特征(如高TG/HDL-C比值)可能标志DM易感性，但需要更大样本验证。

这项研究的重要临床意义在于：首先，确立了INSTIs长期治疗与DM风险的量化关联，填补了初治患者群体数据空白；其次，发现DTG可能具有相对优势，为个体化治疗提供依据；最后，提出的"诊断时+30个月+年度"血糖监测方案优化了现有指南。局限性包括单中心设计、男性为主样本、以及缺乏非INSTIs对照组，这些为未来研究指明了方向。

总之，该研究为HIV治疗中的代谢风险管理提供了关键证据，强调对初治患者特别是高龄和高BMI人群需要加强血糖监测。DTG的相对优势及其机制值得进一步探索，以优化全球3900万HIV感染者的长期治疗策略。