SIRT6调控的AKT/PI3K信号通路介导镉暴露诱导的vimentin磷酸化在慢性阻塞性肺病中的作用机制

推荐：本研究揭示了镉(Cd)暴露通过抑制SIRT6激活AKT/PI3K信号通路，导致vimentin磷酸化(p-Vim)和细胞外释放(eVim)，进而促进COPD气道纤维化的分子机制。研究人员采用临床样本、小鼠模型和3D肺球模型，发现SIRT6激动剂UBCS039可显著抑制Cd诱导的纤维化进程，为COPD治疗提供了新靶点。

　　

慢性阻塞性肺病(COPD)是全球第三大死因，其中小气道纤维化是疾病进展的核心环节。令人警惕的是，香烟和环境污染中的重金属镉(Cd)能在肺组织蓄积26年之久，但其促纤维化机制尚未明确。尤其令人困惑的是，作为细胞骨架关键蛋白的vimentin，为何在Cd暴露后会异常磷酸化并分泌到细胞外空间？这些现象与表观遗传调控因子SIRT6又有何关联？来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究团队在《European Journal of Cell Biology》发表的研究，首次揭示了Cd-SIRT6-AKT/PI3K-vimentin轴在COPD纤维化中的核心作用。

研究采用5例非COPD和6例COPD患者肺组织、原代肺成纤维细胞、IMR-90细胞系及Cd暴露小鼠模型，结合3D肺球培养和侵袭实验。关键技术包括：免疫组化检测α-SMA和胶原沉积；ELISA定量细胞外vimentin(eVim)；Western blot分析SIRT6、p-AKT、p-PI3K和p-vimentin表达；NAD⁺/NADPH比值和ATP检测评估细胞代谢；siRNA转染验证vimentin功能独立性；FlexiVent系统测定气道阻力。

主要研究发现：

1. Cd诱导细胞外vimentin释放
   小鼠模型显示Cd暴露(0.458 mg/kg)使肺组织Cd浓度达COPD患者水平(0.85±0.3 ng/mg蛋白)，伴随小气道增厚(胶原沉积增加4.5倍，p<0.0001)和气道阻力升高。BALF中eVim水平激增(p<0.0001)，Western blot检测到57 kDa全长vimentin和<49 kDa片段。

2. AKT/PI3K介导vimentin磷酸化
   Cd处理3小时使原代肺成纤维细胞p-AKT/p-PI3K表达上调，导致vimentin Ser55位点磷酸化(p-Vim)。AKT抑制剂LY294002和mTOR抑制剂雷帕霉素分别使胶原分泌降低68%和72%(p<0.0001)，eVim减少83%。

3. SIRT6表达与COPD严重度负相关
   COPD患者肺组织SIRT6表达较非COPD降低41%，吸烟者更显著。免疫荧光显示COPD组vimentin沉积增加，BALF中p-Vim水平升高。

4. Cd通过代谢重编程抑制SIRT6
   IMR-90细胞中，Cd剂量依赖性(10-20 μM)降低NAD⁺/NADPH比值(最大降幅63%)和ATP水平(55%)。vimentin siRNA敲除不影响p-AKT/p-PI3K，证实SIRT6位于vimentin上游调控。

5. SIRT6激动剂逆转纤维化表型
   UBCS039预处理使Cd暴露细胞的eVim降低79%(p=0.0002)，NAD⁺/NADPH比值恢复2.1倍。3D肺球实验中，SIRT6激活使Cd诱导的侵袭区域缩小84%(p=0.0004)。

机制创新与临床意义：
该研究首次阐明Cd通过"代谢重编程-SIRT6抑制-激酶激活-vimentin修饰"的四级调控网络促进COPD纤维化。SIRT6的核质转位使其丧失对IGF-AKT-mTOR通路的抑制作用，导致vimentin Ser39/Ser55位点持续磷酸化。磷酸化vimentin不仅作为支架蛋白放大AKT信号，其细胞外释放还通过TLR4激活固有免疫。

治疗策略上，研究突破性地发现小分子SIRT6激动剂UBCS039可同时靶向能量代谢(提升NAD⁺水平)和纤维化信号(抑制AKT/vimentin)，为开发"代谢-表观遗传"双靶点抗纤维化药物奠定基础。鉴于Cd在香烟和雾霾中的广泛存在，该成果对预防环境污染物诱发的肺损伤具有重要公共卫生价值。