综述：揭示MMP-9和TIMPs在糖尿病肾病中的作用：生物类黄酮在疾病管理中的研究进展

【编辑推荐】本综述系统阐释了基质金属蛋白酶-9（MMP-9）与金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）在糖尿病肾病（DN）中的分子互作机制，揭示其通过调控ECM重塑、血管通透性和炎症反应参与肾纤维化进程，为开发靶向MMP-9/TIMP轴的新型治疗策略提供理论依据。

　　

Abstract

糖尿病肾病（DN）作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，其病理特征表现为进行性肾小球硬化和肾小管间质纤维化。近年研究发现，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）与金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的平衡失调在DN发生发展中起着关键作用。

MMP-9的病理作用机制

MMP-9作为IV型胶原酶家族成员，通过降解基底膜主要成分IV型胶原，直接参与肾小球滤过屏障破坏过程。在DN患者肾组织中可观察到MMP-9表达显著上调，其过度活化导致：1）肾小球基底膜增厚；2）足细胞脱落；3）促纤维化因子TGF-β₁释放增加。动物实验证实，MMP-9基因敲除小鼠可显著减轻糖尿病诱导的蛋白尿和肾小球硬化。

TIMPs的调控网络

TIMPs家族（TIMP-1至TIMP-4）通过1:1化学计量比抑制MMPs活性。在DN进程中，TIMP-1表达异常会导致：1）ECM过度沉积；2）肌成纤维细胞活化；3）促炎因子IL-6分泌增加。值得注意的是，TIMP-2除抑制功能外，还参与MMP-2的激活过程，形成复杂的反馈调节环路。

MMP-9/TIMP轴失衡

临床数据显示，DN患者尿MMP-9/TIMP-1比值与肾功能恶化程度呈正相关。该失衡通过三条核心通路加剧肾损伤：1）RAGE/NF-κB通路激活；2）VEGF介导的血管新生异常；3）EMT转化过程失调。转基因动物模型证实，调节该轴可改善肾小球滤过率和肾小管功能。

生物类黄酮的干预潜力

槲皮素、黄芩素等生物类黄酮可通过：1）下调MMP-9 mRNA表达；2）抑制ROS-MMP-9正反馈环；3）调节TIMP-1/2比例等机制发挥肾脏保护作用。体外实验显示，50μM槲皮素处理可使高糖诱导的MMP-9活性降低62.3±5.7%。

展望

当前研究仍存在三大挑战：1）MMP-9亚型特异性调控；2）组织选择性递药系统开发；3）TIMPs多效性的精准调控。未来研究应聚焦于开发靶向MMP-9/TIMP轴的小分子抑制剂，并结合类黄酮化合物的协同治疗策略。