单核RNA测序揭示IgA肾病从发病到慢性肾脏病的细胞转化机制及PRRX1调控的间质细胞重塑

本研究针对IgA肾病(IgAN)进展为慢性肾脏病(CKD)的关键机制，通过整合单核RNA测序(snRNA-seq)与多组学分析，首次发现肾小球系膜细胞向肌成纤维细胞的转化轨迹，并鉴定PRRX1等转录因子对该过程的调控作用。研究揭示了补体激活、胶原重构等通路在疾病进展中的动态变化，为靶向干预肾纤维化提供了新策略。

　　

肾脏疾病领域长期面临一个关键难题：为何约27%的IgA肾病(IgAN)患者在10年内会进展至终末期肾病(ESRD)？这种最常见的肾小球肾炎给全球医疗系统带来沉重负担。传统"多重打击"理论认为系膜区IgA1免疫复合物沉积是终末环节，但驱动疾病进展的细胞分子机制始终未明。郑州大学第一附属医院肾脏病研究所团队在《Scientific Reports》发表的研究，通过前沿的单细胞技术揭开了这一"黑箱"。

研究团队创新性地采用多组学整合策略：首先对5例IgAN和4例健康者的肾组织进行批量RNA测序(bulk RNA-seq)，发现补体激活、基底膜调控等通路异常；进而对20例按估算肾小球滤过率(eGFR)分组的IgAN患者开展单核RNA测序(snRNA-seq)，与5例健康对照整合获得61,515个核转录组；通过基因调控网络(GRN)构建、拟时序分析等技术，结合免疫组化验证，系统解析了疾病进展的细胞演化规律。

Bulk RNA-seq和微阵列显示IgAN患者基底膜调控和补体激活增强
重分析GSE243078等数据集发现，IgAN患者肾脏中miRNA靶向的ECM(细胞外基质)受体、基底膜、胶原三聚体等通路显著激活。这些发现在GSE37460等独立数据集中得到验证，且与ANCA相关性血管炎和狼疮肾炎存在特征性差异。

不同eGFR组和细胞类型的转录组改变及通路富集
snRNA-seq数据揭示：正常eGFR组以氧化磷酸化通路激活为主，而低eGFR组补体和干扰素通路广泛上调。间质干细胞(MSC)在疾病进展中持续扰动，其比例随eGFR下降显著增加。

两个间质干细胞亚群的鉴定
UMAP可视化显示MSC1和MSC2空间分布邻近但功能分化：MSC1高表达FOXC2，富集于肌肉收缩相关通路；MSC2特异性表达PRRX1，主导ECM重构。Augur分析证实这两个亚群对疾病进展的响应最显著。

MSC亚群重聚类揭示功能异质性
精细注释发现234个系膜细胞(Mes)、669个平滑肌细胞(SMC1)和438个肌成纤维细胞(MyoFib2)。拟时序分析显示Mes→MyoFib2的转化轨迹，伴随PRRX1表达梯度上升和胶原通路激活。CellOracle模拟证实敲除PRRX1可逆转该转化过程。

壁层上皮细胞的促纤维化潜能增强
PEC6亚群在低eGFR组占比显著增加，呈现补体激活和胶原合成特征。转录因子MECOM和ESR2被预测为该转化的关键调控因子。

肌成纤维细胞与壁层上皮细胞的病理性互作
CellChat分析显示：随着eGFR下降，MyoFib2通过COL4A4-(ITGAV+ITGB8)等配体-受体对增强与PEC的互作，同时招募免疫细胞加速纤维化进程。TGF-β信号从内皮细胞转向肌成纤维细胞主导。

这项研究首次绘制了IgAN向CKD进展的细胞图谱，阐明PRRX1驱动的系膜-肌成纤维细胞转化是肾小球硬化的核心机制。发现不仅为疾病分层提供新标志物（如PRRX1⁺细胞比例），更揭示了多个可干预靶点：靶向PRRX1可阻断纤维化转化，调控ESR2或能平衡雌激素受体信号，抑制COL4A4互作或减轻ECM沉积。研究采用的跨组学整合策略（从bulk RNA-seq到snRNA-seq）为复杂疾病机制研究树立了新范式，郑州大学团队建立的61,515个核转录组数据库将成为领域重要资源。未来需在更大队列中验证这些发现，并开发特异性PRRX1抑制剂用于临床转化。