Hedgehog-Foxf信号轴调控牙囊来源的牙槽骨形成的分子机制

本研究揭示了Hedgehog-Foxf信号轴在牙囊来源的牙槽骨形成中的关键调控作用。研究人员通过构建Pthrp-creER条件敲除小鼠模型，发现持续激活Hedgehog信号会抑制PTHrP+牙囊细胞向成骨细胞分化，而Foxf1作为下游效应因子介导了这一过程。该研究为牙周组织再生治疗提供了新的分子靶点，发表于《Nature Communications》。

　　

牙槽骨作为支撑牙齿的重要矿化结构，其形成机制一直是口腔医学研究的重点。然而，牙囊来源的牙槽骨成骨细胞分化调控机制尚不清楚。这项研究揭示了Hedgehog-Foxf信号轴在牙囊细胞命运决定中的关键作用，为理解牙周组织发育和再生提供了新视角。

研究人员采用多种前沿技术开展研究：1)构建Pthrp-creER条件敲除小鼠模型进行谱系追踪；2)单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析Gli1⁺细胞异质性；3)RNAscope原位杂交技术检测基因表达；4)三维微CT分析牙槽骨形态；5)体外细胞培养验证信号通路调控机制。

研究结果部分：
"Hedgehog activities across physiological and pathological conditions of the alveolar bones"：研究发现Hedgehog信号活性在牙根形成起始阶段短暂激活，随后下调。在牙周炎模型中，Hedgehog相关基因显著上调。

"PTHrP⁺ DF cells represent a highly Hedgehog-responsive subset of Gli1⁺ cells"：单细胞测序显示PTHrP⁺牙囊细胞是Gli1⁺细胞中对Hedgehog信号高度响应的亚群，表达特征性标志物。

"Constitutive Hedgehog activation in PTHrP⁺ DF cells induces alveolar bone defects"：条件性敲除Ptch1导致牙槽骨高度显著降低，但不影响牙根形成和牙齿萌出。

"Hedgehog activation suppresses osteoblast and ligament fates of PTHrP⁺ DF cells"：Hedgehog信号持续激活抑制了PTHrP⁺细胞向成骨细胞和牙周膜细胞分化。

"Smo antagonist rescues defective differentiation of Hedgehog-activated PTHrP⁺ DF cells"：Smo抑制剂LDE225可部分挽救Hedgehog激活导致的细胞分化缺陷。

"Hedgehog-activated alveolar bones are susceptible to acute bone loss"：Hedgehog激活的牙槽骨在损伤后表现出急性骨丢失倾向。

"Identification of Foxf factors as Hedgehog target genes in PTHrP⁺ DF cells"：RNA-seq分析鉴定Foxf1和Foxf2是Hedgehog信号的下游靶基因。

"Foxf1 is a key downstream mediator of Hedgehog activation in PTHrP⁺ DF cells"：Foxf1缺失可部分挽救Hedgehog激活导致的牙槽骨缺陷。

研究结论表明，Hedgehog-Foxf信号轴需要被适时抑制才能促进PTHrP⁺牙囊细胞向牙槽骨成骨细胞分化。这一发现揭示了牙槽骨形成的独特调控机制，与长骨中的促骨形成作用形成鲜明对比。该研究不仅深化了对牙周组织发育的理解，还为牙周炎等疾病的治疗提供了潜在的新靶点。特别是发现Smo抑制剂LDE225可逆转Hedgehog过度激活导致的表型，为临床转化提供了可能方向。