单绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠中I型选择性胎儿生长受限的胎盘表观遗传与转录调控机制及HK2关键作用

上海交通大学团队针对单绒毛膜双羊膜囊(MCDA)双胎妊娠中I型选择性胎儿生长受限(sFGR)的分子机制，通过整合ATAC-seq、DNA甲基化芯片和RNA测序技术，首次揭示HK2基因通过缺氧代谢重编程调控胎盘功能的关键作用，为临床早期预测提供新靶点(AUC=0.917)。

　　

在双胎妊娠的复杂世界中，单绒毛膜双羊膜囊(MCDA)双胎因其共享胎盘的特殊性，常面临选择性胎儿生长受限(sFGR)的威胁。这种并发症中，看似"温和"的I型sFGR长期被低估——尽管其胎儿存活率较高，但最新证据表明，这些患儿仍面临神经发育障碍和代谢综合征的长期风险，且约15%会恶化为更严重的II/III型。更令人困扰的是，传统超声监测难以预测病情进展，而胎盘功能异常的分子机制始终成谜。

上海市第一妇婴保健院的研究团队在《Placenta》发表的研究中，创新性地采用多组学整合策略，对9对MCDA双胎胎盘样本进行系统分析。通过染色质可及性测序(ATAC-seq)揭示全局染色质结构变化，结合850K甲基化芯片检测表观遗传修饰，并辅以转录组测序(RNA-seq)捕捉基因表达差异。

研究结果揭示：

1. 染色质景观重塑：sFGR-S组胎盘显示全局染色质可及性降低，差异开放区域富集于氧化磷酸化和糖酵解通路，暗示代谢重编程的早期表观遗传调控。
2. 甲基化印记：发现4,822个差异甲基化位点，其中缺氧诱导因子(HIF)通路相关基因呈现特征性低甲基化模式，可能与胎盘血管发育异常相关。
3. 转录枢纽基因：654个差异表达基因构成核心调控网络，HK2(己糖激酶2)表现最显著——其表达量在sFGR-S组升高2.3倍，且与缺氧程度强相关(r=0.82)。
4. 临床转化价值：构建的HK2预测模型AUC达0.917，优于传统超声参数。通过分子对接筛选出槲皮素等天然化合物可特异性靶向HK2蛋白活性中心。

讨论部分指出，这项研究首次阐明I型sFGR并非完全"良性"，其胎盘存在与II/III型相似的缺氧-代谢应激机制，只是程度差异。HK2作为糖酵解限速酶的上调，可能通过Warburg效应加剧胎盘能量危机，这为理解sFGR谱系疾病提供了统一理论框架。临床意义上，研究不仅为早期诊断提供分子标志物，更开辟了靶向代谢干预的新思路——研究者特别强调，鉴于HK2在多种产科疾病中的共性作用，相关发现可能推广至子痫前期等胎盘源性疾病。

值得注意的是，团队在讨论中保持审慎态度，指出9例样本虽经严格表型筛选(出生体重差异30.24±2.40%，P=0.003)，但仍需扩大队列验证。未来研究将着重探索HK2调控的时间动态性，以及其表观遗传修饰是否可逆等关键问题。这项由中国科技部重点研发计划(2023YFC2705901)资助的工作，标志着胎盘医学向精准分子分型迈出重要一步。