阿司匹林长期使用与乳腺癌生存率改善：肿瘤特征及分子机制研究

这篇前瞻性研究通过34年随访发现，诊断后规律使用阿司匹林（≥2天/周）可使乳腺癌特异性死亡率降低38%（HR=0.62），总死亡率降低28%，且保护效应随用药时长增加而增强（≥5年用药HR=0.56）。研究首次揭示诊断前长期阿司匹林使用通过下调细胞周期（G2M检查点）、增殖（PI3K-AKT-mTOR）等通路基因表达，塑造低增殖性肿瘤微环境。该成果为阿司匹林作为乳腺癌辅助治疗的长期获益机制提供分子证据，强调临床试验需延长干预和随访周期。

　　

引言

阿司匹林作为经典抗炎抗凝药物，在实验模型中已证实可抑制乳腺癌生长。大规模血管事件预防试验的荟萃分析显示，每日阿司匹林使用≥5年能显著降低癌症死亡率。然而近期ASPREE和ABC两项随机试验因干预周期短（中位19.5个月-4.7年）未能复现保护效应。这种差异提示阿司匹林的抗癌作用可能存在时间依赖性，尤其对激素受体阳性乳腺癌的远期复发影响更需长期观察。

研究设计与人群

基于护士健康研究（NHS/NHSII）队列，纳入10,705例I-III期乳腺癌患者，中位随访12年。通过每两年更新的用药问卷，记录标准剂量（325 mg）和低剂量（81 mg）阿司匹林使用情况，定义规律使用为≥2天/周。肿瘤分子分析涵盖359例患者的基因表达数据和953例METABRIC队列验证集。

关键发现

生存获益：诊断后规律使用阿司匹林者乳腺癌特异性死亡风险降低38%（HR=0.62, 95%CI: 0.54-0.71），且保护效应随时间延长而增强（>15年随访HR=0.50）。这种关联在早期患者（I期HR=0.51）和年轻诊断者（<60岁HR=0.59）中更为显著。

剂量与持续时间：累计用药≥5年者风险降低44%（HR=0.56），而低剂量与标准剂量效果无差异。值得注意的是，诊断后新启用阿司匹林者仍显示39%的死亡率下降（HR=0.61），但诊断前单独用药未显获益。

分子机制：诊断前长期用药者的肿瘤呈现特征性基因表达模式：

• 增殖相关通路：E2F靶标（P=1.2×10^-4）、G2M检查点（P=3.8×10^-4）显著下调
• 应激响应：未折叠蛋白反应（P=0.02）受抑制
• 构建的"阿司匹林基因特征"在METABRIC队列中预测复发风险降低32%（P<0.001）

临床启示

研究强调现有临床试验设计的两大局限：

1. 干预时长不足：ABC试验中位随访仅33.8个月，可能错过激素受体阳性乳腺癌的远期复发窗口
2. 人群选择偏差：ASPREE试验81%入组者无癌症史，而本研究81%患者诊断年龄<70岁

创新与局限

首次通过多组学数据揭示阿司匹林对肿瘤微环境的编程作用，但队列以白人护士为主（nSES评分较高），且未评估胃肠道出血等副作用。正在进行的Add-Aspirin试验（n=3662）将验证长期用药价值。

结论

阿司匹林通过调控增殖通路重塑肿瘤生物学特性，其生存获益呈时间累积效应。这为优化辅助治疗策略提供新视角：针对早期乳腺癌患者，长期（≥5年）低剂量阿司匹林干预可能是具成本效益的二级预防方案。