综述：力学改变的力量：生物力学线索如何驱动内皮可塑性与形态发生

这篇综述深入探讨了生物力学力（如血流剪切应力、细胞外基质刚度）通过Notch、BMP/TGF-β和Wnt等通路调控内皮细胞向造血干细胞（HSPCs）和间充质细胞（EndMT）的命运转变，揭示了其在胚胎发育、组织修复及血管疾病（如动脉粥样硬化、白血病）中的核心作用，为靶向治疗提供新视角。

　　

生物力学线索驱动内皮可塑性与形态发生

引言

内皮细胞（ECs）作为血管内壁的守护者，持续响应血流剪切应力、细胞外基质（ECM）刚度等生物力学力。这些力通过调控内皮-造血转化（EHT）和内皮-间充质转化（EndMT），在胚胎发育、组织稳态和疾病进展中发挥关键作用。

内皮-造血转化（EHT）的生物力学调控

血流动力学力促进EC形态变化与分化
在主动脉-性腺-中肾（AGM）区，1-3%的ECs通过EHT产生造血干细胞（HSPCs）。血流剪切应力诱导EC从扁平变为圆形，并通过激活转录因子Runx1和Gata2驱动造血命运。低剪切应力区域通过基质金属蛋白酶MMP13削弱内皮连接，促进HSPCs释放。

机械敏感信号通路
Notch通路在EHT中呈现双相作用：早期激活促进动脉命运（通过EphrinB2、Sox17），后期下调以允许造血分化。BMP4通过磷酸化Smad1/5增强HSPCs多能性，而Wnt9a和Wnt16分别通过经典和非经典途径维持HSPCs自我更新。

转录调控与疾病关联
机械敏感因子Klf2/4和Yap通过调控Runx1表达影响EHT。Runx1突变与白血病相关，而Fanconi贫血等骨髓衰竭综合征则与机械传导缺陷导致的HSPCs减少有关。

内皮-间充质转化（EndMT）的生物力学机制

剪切应力与ECM相互作用
心脏瓣膜形成中，振荡剪切应力通过下调VE-cadherin和激活α-SMA，驱动ECs向间充质细胞迁移。ECM刚度通过整合素β3介导的黏着斑复合体传递力学信号，促进瓣膜间质细胞增殖。

核心信号通路
Notch在瓣膜中通过NO信号促进EndMT启动，但在血管出芽中抑制EndMT。TGF-β/BMP通路通过Smad2/3/4诱导Snail/Twist表达，而Wnt9b/β-catenin直接调控瓣膜特异性基因。

病理关联与治疗潜力
异常EndMT导致瓣膜钙化（Wnt/β-catenin过度激活）和动脉粥样硬化（TGF-β介导的纤维化）。靶向Klf2或Yap可恢复内皮稳态，而抑制TGF-β信号有望减轻纤维化。

未来展望

EHT：需探究机械力对线粒体代谢（如cAMP/PKA/CREB通路）和核形态的影响，以及不同解剖部位（如心内膜）HSPCs的力学微环境差异。
EndMT：需解析振荡流如何通过代谢重编程（如糖酵解酶上调）赋予ECs成瓣能力，并优化仿生瓣膜支架的力学特性以促进临床转化。

（注：全文严格依据原文缩编，未添加非文献支持内容）