TRIM21通过降解STING抑制I型干扰素信号通路并改善系统性自身免疫性疾病

本研究揭示了TRIM21（三结构域蛋白21）作为E3泛素连接酶通过泛素-蛋白酶体途径降解STING（干扰素基因刺激因子），从而负调控I型干扰素（IFN）产生的分子机制。研究人员通过基因敲除和过表达实验证明，TRIM21缺陷会加剧狼疮小鼠模型的自身免疫表型，而TRIM21过表达则可改善疾病症状。该发现为系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病的治疗提供了新的靶点策略，具有重要临床转化价值。

　　

在自身免疫性疾病领域，I型干扰素（IFN）信号通路的异常激活一直是研究热点。系统性红斑狼疮（SLE）患者体内普遍存在"干扰素特征"，但现有的IFN靶向治疗对部分患者无效，这表明我们需要更深入地理解IFN产生的调控机制。近年来，STING（干扰素基因刺激因子）通路作为TLR（Toll样受体）之外的核酸感知途径备受关注，但其在SLE中的调控机制尚不清楚。与此同时，虽然TRIM21（三结构域蛋白21）自身抗体常见于SLE患者，但该蛋白在疾病发生发展中的具体功能仍是个谜。

为解答这些问题，来自天主教大学的研究团队在《Experimental & Molecular Medicine》发表了一项突破性研究。他们综合利用基因工程小鼠模型、分子互作分析和临床样本检测，首次揭示了TRIM21通过泛素化降解STING来调控I型IFN产生的新机制。研究采用的关键技术包括：构建TRIM21基因敲除和过表达的小鼠模型；使用免疫共沉淀和体外泛素化实验验证蛋白互作；通过流式细胞术分析免疫细胞亚群；采用免疫荧光和邻近连接技术检测蛋白共定位；以及qPCR和Western blotting检测基因和蛋白表达水平。

研究结果部分，首先在"TRIM21基因治疗减轻狼疮易感小鼠的自身免疫表型"中发现，随着年龄增长，MRL/lpr小鼠脾细胞中TRIM21表达逐渐降低。通过siRNA敲低TRIM21可促进B细胞产生IgG，而过表达TRIM21则能显著改善狼疮小鼠的脾肿大、肾脏炎症和自身抗体水平，同时调节免疫细胞平衡。

在"TRIM21缺陷小鼠中IFNα产生的浆细胞样树突状细胞增加"部分，研究发现TRIM21缺陷导致B细胞异常分化和抗体分泌增加，同时显著提高了IFNα⁺浆细胞样树突状细胞（pDC）的比例，提示TRIM21在天然免疫中的调控作用。

通过"TRIM21缺陷通过激活STING通路加剧两种不同小鼠模型的狼疮病理"实验，研究人员在R848诱导和B6.lpr自发狼疮模型中均观察到，TRIM21缺失会加重肾脏损伤和自身免疫反应，伴随STING通路分子表达上调。特别是发现TRIM21缺陷小鼠的B细胞和pDC中STING、TBK1和IRF3磷酸化水平升高。

在分子机制部分，"TRIM21通过泛素-蛋白酶体途径直接降解STING"的研究通过免疫共沉淀和邻近连接实验证实了TRIM21与STING的直接相互作用。结构域分析显示RING-Box结构域对这一互作至关重要。体外泛素化实验证明TRIM21能促进STING的多泛素化，且蛋白酶体抑制剂MG132可阻断这一降解过程。使用STING拮抗剂H-151处理可逆转TRIM21缺陷导致的IFNα产生增加。

临床相关性部分"TRIM21在SLE患者中表达降低且与STING呈负相关"显示，SLE患者外周血单个核细胞（PBMC）中TRIM21蛋白和mRNA水平显著降低，而STING和IFNα表达升高。流式分析发现患者B细胞和树突状细胞中TRIM21/STING表达失衡，且STING1 mRNA水平与IFNA2表达和抗dsDNA抗体滴度呈正相关。

这项研究首次阐明了TRIM21-STING调控轴在SLE发病中的关键作用。TRIM21作为STING的E3泛素连接酶，通过促进其泛素化降解来限制I型IFN的过度产生。这一发现不仅解释了部分SLE患者中IFN信号异常激活的分子基础，更重要的是为开发新型治疗策略提供了理论依据。针对TRIM21-STING通路的干预，如增强TRIM21活性或抑制STING信号，可能成为未来治疗IFN驱动型自身免疫疾病的新方向。研究还提示，监测患者TRIM21/STING表达比例可能成为预测疾病活动和治疗反应的潜在生物标志物。