FAK在肾脏集合管中的功能缺失通过抑制炎症调节的适应不良修复延缓急性肾损伤向慢性肾病进展

本研究针对急性肾损伤(AKI)向慢性肾病(CKD)进展的临床难题，聚焦黏着斑激酶(FAK)在肾脏集合管中的作用机制。研究人员通过构建集合管特异性FAK敲除小鼠模型，结合RIRI（肾缺血再灌注损伤）和UUO（单侧输尿管梗阻）实验，首次揭示FAK缺失可通过KLF5信号通路减少炎症细胞浸润、改善氧化应激，从而抑制肾纤维化并显著延长生存期。该研究为AKI-CKD转化提供了精准治疗靶点，推动FAK抑制剂的临床转化应用。

　　

肾脏疾病领域长期面临一个严峻挑战：约20-50%的急性肾损伤(AKI)患者会进展为慢性肾病(CKD)，甚至发展为终末期肾病(ESRD)，但目前缺乏有效干预手段。这种恶化过程如同"肾脏记忆"，即便度过急性期，损伤仍会悄然累积。近年研究发现，这种记忆可能与肾小管损伤后的"适应不良修复"有关——当修复机制失衡时，炎症和纤维化会形成恶性循环。黏着斑激酶(FAK)作为细胞力学信号的核心传感器，在组织修复中扮演双重角色：既能促进生理性修复，又可能驱动病理性纤维化。但FAK在肾脏特定细胞类型中的作用，尤其是集合管中的功能，始终是未解之谜。

北京大学医学部的研究团队在《Translational Research》发表的研究，首次绘制出FAK在肾脏集合管中的"病理地图"。通过分析临床样本和动物模型，发现FAK编码基因PTK2在CKD患者和损伤模型小鼠肾脏中显著上调，且主要定位于集合管。为破解这一现象背后的机制，研究者创新性地构建了集合管特异性FAK敲除小鼠（采用AQP2-Cre系统），并运用RIRI和UUO两种经典模型模拟AKI-CPD进展过程。关键技术包括条件性基因敲除、肾功能生化检测、组织病理学分析、炎症因子检测及KLF5信号通路研究等。

FAK在AKI和CKD中上调并定位于肾脏集合管
临床数据库分析和实验验证显示，PTK2基因在CKD患者和损伤模型小鼠肾脏中表达升高，免疫荧光证实FAK主要富集于集合管上皮细胞。这一发现修正了传统认知——既往认为FAK主要在近端小管发挥作用。

集合管FAK缺失改善肾功能并延长生存期
特异性敲除FAK的小鼠在RIRI和UUO模型中表现出显著优势：血清肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)水平降低，肾小管损伤评分改善，存活率提高。尤其值得注意的是，这种保护作用在损伤早期（3天内）就已显现。

抑制氧化应激和炎症反应
机制研究表明，FAK缺失显著降低肾脏活性氧(ROS)水平和炎症因子(如TNF-α、IL-6)表达。通过流式细胞术发现，敲除组肾脏中中性粒细胞和巨噬细胞浸润减少，提示FAK通过调控先天免疫反应影响损伤修复进程。

KLF5信号通路介导保护作用
RNA测序和Western blot分析揭示，FAK缺失会下调转录因子KLF5的表达。KLF5已知可促进炎症反应，本研究首次将其与集合管修复调控联系起来，为理解AKI-CPD转化提供了新视角。

讨论与意义
这项研究突破性地确立了肾脏集合管FAK-KLF5轴在AKI-CPD转化中的核心地位。与传统认知不同，集合管而非近端小管的FAK，才是调控炎症性适应不良修复的关键开关。临床意义在于：①为AKI高危患者提供了早期干预的精准靶点；②推动开发集合管特异性FAK抑制剂，避免全身抑制带来的副作用；③KLF5作为下游效应分子，可拓展为新型生物标志物。该研究不仅填补了肾脏区域特异性修复机制的空白，更为临床转化开辟了新路径——通过时空精准调控FAK活性，有望打破"急性损伤-慢性纤维化"的恶性循环。