OASL通过增强mRNA翻译和重编程脂质代谢促进癌症进展的分子机制研究

本研究揭示了干扰素刺激基因OASL在癌症进展中的关键作用。研究人员发现OASL通过与核糖体互作形成ISG相关核糖体，选择性增强脂质代谢相关mRNA的翻译，重编程脂肪酸代谢，促进肿瘤发生。该研究为炎症相关肿瘤的治疗提供了新靶点，发表在《Cell Reports》上。

　　

慢性炎症与肿瘤发生发展密切相关，其中I型干扰素(IFN-Is)作为免疫系统与肿瘤相互作用的核心调控因子，其作用机制备受关注。虽然IFN-Is长期被认为具有抗肿瘤效应，但越来越多的证据表明，在慢性炎症条件下，持续低水平的IFN-Is可能通过诱导特定干扰素刺激基因(ISGs)的表达，反而促进肿瘤发展。然而，这一现象背后的分子机制尚不清楚，特别是IFN-Is如何通过调控mRNA翻译和代谢重编程来影响肿瘤进展，成为亟待解决的科学问题。

中山大学肿瘤防治中心的研究团队在《Cell Reports》上发表的研究成果，揭示了OASL作为关键ISG通过调控mRNA翻译和脂质代谢促进癌症进展的分子机制。研究发现OASL通过与核糖体蛋白RPS3A直接相互作用，形成ISG相关核糖体，选择性增强脂质代谢相关mRNA的翻译效率，特别是脂肪酸合成酶ACSL5的表达，从而重编程脂肪酸代谢，为肿瘤细胞提供能量支持，促进肿瘤发生发展。这一发现不仅阐明了IFN-Is促肿瘤效应的新机制，也为炎症相关肿瘤的治疗提供了新的分子靶点。

研究采用了多种关键技术方法：1)RNA测序分析鼻咽癌组织中ISGs表达谱；2)免疫共沉淀结合质谱鉴定OASL相互作用蛋白；3)多核糖体分析和RNC-RNA测序评估翻译效率；4)代谢组学分析脂质代谢变化；5)构建OASL转基因小鼠模型研究其在结直肠癌发生中的作用；6)使用临床样本队列(88例鼻咽癌和55例结直肠癌患者)进行预后分析。

OASL是NPC中过表达的主要ISG
通过RNA测序分析发现，在鼻咽癌组织中OASL等ISGs显著高表达。进一步实验证实这些基因的表达受IFNAR1调控，且OASL在介导IFN-Is的促肿瘤效应中起关键作用。临床样本分析显示OASL高表达与患者不良预后显著相关。

OASL促进癌细胞增殖和体内致瘤性
功能实验表明，OASL过表达显著增强癌细胞增殖和克隆形成能力，而敲低OASL则抑制这些表型。动物实验证实OASL促进肿瘤生长，转基因小鼠模型显示OASL过表达导致更严重的结直肠肿瘤发生。

OASL与核糖体相互作用
免疫共沉淀和质谱分析发现OASL与多种核糖体蛋白和翻译起始因子相互作用，特别是与RPS3A的直接结合。双分子荧光互补实验证实了这一相互作用，并确定OASL的203-349氨基酸区域是与RPS3A结合的关键区域。

OASL参与翻译起始复合体
研究发现OASL分布于多核糖体各组分中，与翻译起始因子eIF4E等共同参与m7GTP帽结构识别。OASL促进eIF3B与eIF4E的相互作用，增强翻译起始复合体的形成。

OASL增强mRNA翻译
多核糖体分析和新生蛋白质合成实验表明OASL显著提高整体翻译效率。RNC-RNA测序显示OASL优先增强脂质代谢相关mRNA的翻译，如ACSL5、ACOT1等，而不影响这些mRNA的总量。

OASL促进脂质代谢相关mRNA翻译以重编程FA代谢
代谢组学分析发现OASL过表达细胞中脂肪酸特别是酰基肉碱显著积累。线粒体功能检测显示OASL增强氧化磷酸化(OxPhos)。关键的是，OASL与RPS3A的相互作用是其调控脂质代谢所必需的。

OASL对IFN介导的脂质代谢重编程至关重要
研究发现IFNAR1敲低降低脂肪酸含量和氧耗率，而OASL过表达可逆转这些效应。机制上，OASL通过促进ACSL5表达驱动脂肪酸代谢重编程。脂肪酸合成抑制剂Orlistat可特异性抑制OASL过表达细胞的生长。

该研究系统阐明了OASL作为IFN-Is下游关键效应分子促进肿瘤进展的分子机制。OASL通过与核糖体互作形成ISG相关核糖体，选择性增强脂质代谢相关mRNA的翻译效率，特别是促进ACSL5表达，从而重编程脂肪酸代谢，为肿瘤细胞提供能量支持。这一发现不仅揭示了IFN-Is信号通路促肿瘤效应的新机制，也为炎症相关肿瘤的治疗提供了新的分子靶点。研究提出的脂肪酸合成抑制剂治疗策略，为OASL高表达肿瘤患者的精准治疗提供了理论依据。此外，该研究还拓展了对ISGs功能多样性的认识，为理解mRNA翻译调控与肿瘤代谢重编程的关系提供了新的视角。