综述：多胺在急性白血病细胞代谢与表观遗传调控的交叉作用

这篇综述深入探讨了多胺代谢在急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)中的双重作用，揭示了其通过调控DNA甲基化、组蛋白修饰（如H3K36me3/H3K9ac）及关键通路（如PRMT5/MAT2A-SAM轴）影响白血病发生发展的机制。文章特别强调了SAT1在AML与ALL中的相反功能，并提出了靶向多胺代谢联合表观遗传药物（如地西他滨）的治疗新策略。

　　

多胺代谢与急性白血病的分子关联

多胺（包括腐胺、亚精胺和精胺）作为带正电荷的小分子，通过与核酸和蛋白质相互作用调控细胞增殖、分化等关键过程。近期研究发现，多胺代谢紊乱与急性白血病的表观遗传异常密切相关，尤其在DNA甲基化和组蛋白修饰中发挥核心作用。

多胺代谢通路的结构与功能异常

基因组分析显示，多胺代谢相关基因（如ODC1、SAT1）在AML和ALL中罕见突变，但存在显著的拷贝数变异。例如，MTAP基因在28-33%的T-ALL和27.4%的B-ALL中缺失，导致甲基硫腺苷（MTA）累积并抑制PRMT5活性。

功能研究表明，SAT1过表达在AML中促进髓系增殖，而在ALL中却通过诱导铁死亡发挥抑癌作用。这种差异可能与谱系特异性代谢重编程有关，如AML患者骨髓中N1-乙酰亚精胺水平升高，而ALL中腐胺合成增强。

表观遗传调控的枢纽作用

多胺代谢通过消耗S-腺苷甲硫氨酸（SAM）影响甲基化过程。SAT1转基因小鼠模型显示，多胺乙酰化导致H3K9me2和H3K36me3等组蛋白标记改变，而地西他滨处理可逆转这些异常并改善造血分化。

在ALL中，CREBBP/EP300突变导致组蛋白乙酰化（HAT）活性丧失，而多胺可能通过调节乙酰辅酶A水平加剧表观遗传失调。值得注意的是，多胺还通过抑制KDM1A激活肿瘤干细胞转录程序，这一机制在耐药性AML中尤为突出。

治疗靶点的转化潜力

临床前研究验证了多种靶向策略：

1. PRMT5抑制剂：对MTAP缺失的ALL和FLT3-ITD AML显示协同疗效，通过调控ATF4剪接和氧化应激反应。
2. MAT2A抑制剂：如8-氯腺苷（8CA），可阻断SAM合成并增强维奈托克疗效。
3. 精氨酸剥夺疗法：ADI-PEG20对ASS1缺陷型AML有效，通过诱导elF2α磷酸化触发凋亡。

未来挑战与展望

尽管多胺代谢调控展现出广阔的治疗前景，但代偿性摄取机制和药物毒性（如心脏不良反应）仍是临床转化的主要障碍。深入研究多胺与白血病驱动基因（如NPM1突变）的交互作用，以及开发联合表观遗传药物的精准治疗方案，将成为该领域的重要方向。