WT1通过抑制SGK1表达赋予白血病细胞在应激条件下的生存优势

本研究针对急性髓系白血病(AML)中WT1过表达的机制展开探索，通过基因表达谱分析发现SGK1是WT1的新型调控靶点。研究人员证实WT1通过直接抑制SGK1启动子活性调控其表达，并揭示SGK1在白血病细胞分化与应激反应中的双重作用，为AML靶向治疗提供了新思路。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，急性髓系白血病(AML)始终是临床治疗的难点。这种疾病具有高度异质性，其发生发展与多种基因异常密切相关。其中，Wilms肿瘤基因1(WT1)的异常表达尤为引人注目——虽然最初被发现是儿童肾母细胞瘤的抑癌基因，但在AML中却呈现出"双重人格"：既存在失活突变，又常见mRNA水平过表达。这种看似矛盾的现象暗示着WT1在白血病发生中可能扮演着更为复杂的角色。

更令人困惑的是，临床观察发现WT1 mRNA水平与AML患者的预后密切相关，但其具体作用机制却鲜为人知。WT1作为转录调控因子，理论上可以影响数百个下游基因的表达，然而哪些才是真正影响白血病细胞命运的关键靶点？这些问题不仅关乎基础研究的突破，更对开发新型靶向治疗策略具有重要指导意义。

来自西班牙圣克鲁斯和圣保罗医院血液科的研究团队在《Annals of Hematology》发表的研究给出了重要答案。他们通过整合微阵列分析、TCGA数据库挖掘和临床样本验证，首次发现血清和糖皮质激素调节激酶1(SGK1)是WT1的直接调控靶点。这项研究不仅揭示了WT1-SGK1轴在AML中的新机制，更为理解白血病细胞在应激条件下的生存策略提供了全新视角。

研究人员采用了多层次的实验策略：首先通过Affymetrix基因芯片比较高低WT1表达的AML患者差异基因；随后在Saos-2诱导表达系统、K562和NB4白血病细胞系中验证WT1对SGK1的调控；利用启动子报告基因实验和生物信息学分析鉴定WT1结合位点；最后通过血清饥饿模型研究SGK1在应激反应中的作用。所有AML样本均来自诊断时患者，并经过严格的WT1突变筛查。

研究结果部分呈现了完整的证据链：

"Global gene expression profiles differ between AML patients with high and low WT1 levels"部分，通过三组独立微阵列数据的交叉分析，从43个差异基因中锁定SGK1作为候选靶点。临床样本验证显示SGK1 mRNA与WT1呈显著负相关。

"WT1 represses the expression of SGK1"部分，在骨肉瘤细胞诱导系统中，证实WT1(±)亚型特异性下调SGK1表达；在K562和NB4细胞中，WT1敲除导致SGK1 mRNA和蛋白水平显著升高。

"WT1 acts on the promoter of SGK1 isoform 1"部分，通过启动子报告基因证实WT1(±)可抑制SGK1转录活性，生物信息学分析发现4个保守的WT1结合位点。

"WT1 and SGK1 changes during leukemic cell differentiation"部分，发现在ATRA诱导的NB4细胞分化过程中，WT1下调与SGK1上升呈现时序相关性，且WT1过表达可阻断SGK1诱导。

"WT1 or SGK1 downregulation changes leukemic cell viability during nutrient deprivation"部分，最令人惊讶的发现是：在血清饥饿条件下，SGK1抑制剂EMD638683或shRNA敲除可显著提高白血病细胞存活率，这种保护作用与细胞周期阻滞缓解相关。

这项研究的重要意义在于：首次建立了WT1-SGK1调控轴在AML中的完整证据链，揭示了转录因子与激酶网络对话的新机制；发现SGK1在白血病细胞中具有"环境依赖性"的双重角色——在分化过程中可能发挥抑癌作用，而在营养缺乏时却促进细胞死亡；为开发针对WT1高表达AML的联合治疗策略提供了理论依据，提示SGK1调节剂可能增强现有化疗方案的疗效。

特别值得注意的是，研究团队采用了从临床样本到细胞模型的"反向转化医学"研究策略，所有发现都建立在严格的实验验证基础上。这种研究范式既保证了发现的临床相关性，又确保了机制研究的可靠性。未来研究可以进一步探索：不同WT1亚型对SGK1调控的特异性差异；SGK1下游效应分子在AML中的具体作用；以及靶向WT1-SGK1轴的新型治疗策略等方向。