EBV EBNA-1抗体水平与胃癌因果关联的双样本孟德尔随机化研究

本研究通过双样本孟德尔随机化(MR)分析，首次证实EB病毒(EBV)核抗原1(EBNA-1)抗体水平与胃癌(GC)存在因果关联[OR=1.231,95%CI:1.0385-1.4592]，为EBV感染参与胃癌发生提供了遗传学证据，对胃癌早期筛查和靶向干预策略制定具有重要临床意义。

　　

胃癌作为全球高发恶性肿瘤，其发生发展与多种感染因素密切相关。除众所周知的幽门螺杆菌(H. pylori)外，EB病毒(EBV)感染与约10%的胃癌病例相关，但其因果关联尚未明确。传统流行病学研究难以排除混杂因素干扰，而EBV编码的核抗原1(EBNA1)作为唯一在所有EBV阳性肿瘤中持续表达的蛋白，其致病机制亟待阐明。山西医科大学附属肿瘤医院等机构的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，创新性采用孟德尔随机化(MR)方法，揭示了EBNA-1抗体水平与胃癌的遗传因果关系。

研究团队采用双样本MR设计，从UK Biobank获取EBV血清学数据(包括EBNA-1、VCA p18等5种抗体)，FINN队列获取胃癌数据。通过逆方差加权(IVW)、加权中位数(WM)等分析方法，结合MR-PRESSO异常值检测和Cochran's Q异质性检验，系统评估了93个工具变量(IVs)的可靠性(F统计量均值35.5)。

研究结果显示，在"EBV EBNA-1抗体水平与胃癌"的分析中，IVW法得出显著因果关联[OR=1.231,95%CI:1.0385-1.4592,p=0.01]，这一结果得到MR-Egger[OR=1.5238,p=0.0274]和WM[OR=1.3341,p=0.0139]的验证。敏感性分析显示无水平多效性(MR-Egger截距p=0.1697)和异常值干扰(MR-PRESSO全局检验p=0.649)。在"EBNA-1抗体与胃炎"的分析中，虽初始显示负相关[IVW OR=0.9021,p=0.0457]，但剔除两个异常SNP(rs117705227/rs6927022)后关联消失，提示结果需谨慎解读。其他EBV抗体(如VCA p18)与胃部疾病均未显示显著关联。

该研究首次从遗传学角度证实EBNA-1抗体水平升高可增加23%的胃癌风险，为EBV相关胃癌的分子机制研究提供了新方向。EBNA1通过破坏早幼粒细胞白血病核体(PML-NBs)影响p53功能，可能是其促癌的关键通路。研究创新点在于突破传统观察性研究的局限，利用MR方法有效规避反向因果关系和混杂偏倚。临床意义上，建议将EBV血清学检测纳入胃癌高危人群筛查体系，并为开发靶向EBNA1的治疗策略提供理论依据。未来需在不同种族人群和功能性实验中进一步验证这些发现。