巴瑞替尼成功治疗NLRP1突变所致皮肤异常角化症的首次病例报告

本研究报道了一例由NLRP1基因突变引起的顽固性皮肤异常角化症（dyskeratosis）患者，经JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）治疗后获得显著疗效。该17岁男性患者既往对常规治疗（包括IL-1拮抗剂阿那白滞素）无应答，全外显子测序发现其携带NLRP1基因三个变异位点（A70D、Q533H、R1109H）。研究首次证实JAK/STAT通路抑制剂可通过调控NLRP1炎症小体下游的广谱细胞因子风暴，为遗传性皮肤自身炎症性疾病提供新的靶向治疗选择。

　　

皮肤作为人体最大的免疫器官，其屏障功能与NLRP1炎症小体的调控密切相关。这种由角质形成细胞（keratinocytes）高度表达的蛋白复合物，通过激活caspase-1和释放IL-1β、IL-18等促炎因子，在遗传性皮肤疾病中扮演关键角色。然而，当NLRP1基因发生突变时，会导致持续性的自身炎症反应，表现为治疗抵抗性的皮肤溃疡、脓疱和萎缩性瘢痕。传统疗法如糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂甚至IL-1阻断剂阿那白滞素（anakinra）对此类患者往往收效甚微，亟需探索新的治疗策略。

土耳其研究人员在《Journal of Clinical Immunology》报道了一例具有里程碑意义的病例。该团队通过临床外显子测序（clinical exome sequencing）技术，在一名病程长达17年的患者中发现NLRP1基因三个错义突变，其中母系遗传的A70D变异位于关键的PYD结构域（pyrin domain），可能增强接头蛋白结合并延长caspase激活。基于NLRP1炎症小体激活JAK/STAT通路的分子机制，研究者创新性使用每日4mg剂量的巴瑞替尼进行治疗。

Case Report
患者在接受巴瑞替尼治疗2个月后即出现显著改善，6个月时皮肤溃疡基本愈合，25个月随访期间未出现严重不良反应。值得注意的是，治疗期间曾因药物短缺导致病情反复，这从反面验证了JAK抑制剂的确切疗效。实验室检查显示，治疗前升高的急性期反应物（血清淀粉样蛋白A 107 mg/L、CRP 39 mg/L）和异常免疫球蛋白（IgA 533 mg/dL、IgG 2850 mg/dL）均得到有效控制。

Discussion
本研究首次将JAK抑制剂成功应用于NLRP1相关皮肤病变。与既往报道的NAIAD综合征（NLRP1-associated autoinflammation with arthritis and dyskeratosis）不同，该病例对IL-1阻断剂无应答，却对巴瑞替尼表现出持续缓解。这提示NLRP1突变可能通过非经典途径激活JAK/STAT信号，而巴瑞替尼通过抑制多种细胞因子（包括IL-6、IFN-γ）的跨膜信号转导，实现了更全面的炎症调控。研究还借鉴了巴瑞替尼治疗达里尔病（Darier disease）的经验，为异常角化性疾病提供了新的治疗范式。

该研究的局限性在于未能检测治疗前后外周血炎症基因表达谱的变化。未来研究需进一步阐明NLRP1在角质形成细胞中的精确调控机制，以及JAK抑制剂对特定突变类型的疗效差异。尽管如此，这一病例为遗传性皮肤炎症性疾病的精准治疗开辟了新路径，尤其为对传统生物制剂耐药的患者带来了希望。