福尔马林灭活SARS-CoV-2疫苗在仓鼠模型中诱导Th2偏向免疫应答与加速肺部病理损伤的研究

本研究针对COVID-19疫苗安全性评估中的关键问题——疫苗相关疾病增强(VAED)风险，通过叙利亚仓鼠模型系统评估了福尔马林灭活全病毒(FIWV)疫苗的免疫病理效应。研究人员发现单次高剂量接种虽未加重临床症状，但导致感染后早期(2-5天)肺部病理损伤加速进展，伴随IL-4/IL-13等Th2细胞因子显著上调。该研究为疫苗安全性评估提供了重要动物模型，证实传统灭活疫苗可能诱发短暂Th2型免疫偏移，对新型疫苗研发具有警示意义。

　　

疫苗安全性的警钟：灭活疫苗如何改变肺部免疫战场
当全球科学家争分夺秒研发COVID-19疫苗时，一个历史阴影始终萦绕在研究者心头——上世纪60年代福尔马林灭活呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗的惨痛教训：接种儿童在自然感染后出现严重的肺部免疫病理反应。这种被称为疫苗相关疾病增强(VAED)的现象，是否会重现在SARS-CoV-2疫苗时代？荷兰瓦赫宁根生物兽医研究所的Rineke de Jong团队在《npj Vaccines》发表的研究，通过严谨的动物实验给出了重要答案。

研究采用叙利亚仓鼠模型，通过两次独立实验系统评估了铝佐剂福尔马林灭活全病毒(FIWV)疫苗的潜在风险。实验设计包含剂量梯度(0.5μg vs 5μg)和免疫程序(单次vs加强免疫)的精细比较，并设置模拟接种组和康复再攻毒组作为对照。关键技术包括：1) 数字nCounter技术分析128个免疫相关基因表达谱；2) 亚基因组RNA检测区分活跃病毒复制；3) 双盲病理评分系统量化肺部损伤程度；4) 中和抗体与ELISA联合评估体液免疫特征。

结果解析
FIWV疫苗接种提供部分临床保护
体重监测显示，2x高剂量组(5μg×2)相较于模拟接种组显著减轻了感染后体重下降(p<0.05)，但单次高剂量组保护效果有限。值得注意的是，所有接种组均未出现临床症状加重，符合VAED定义的排除标准。

免疫原性缺陷与病毒清除
接种组攻毒前血清中和抗体检测均为阴性，而康复组则保有高滴度中和抗体(平均滴度>320)。尽管接种组肺部病毒sgRNA载量在6天后转阴，早于模拟组的8天，但5天时的病毒复制水平无统计学差异(p>0.05)。这种"部分保护但不完全清除"的状态可能为免疫病理创造了条件。

加速的肺部病理进程

组织学分析揭示关键发现：接种组在2-4天即出现显著肺泡壁增厚和血管周围浸润，比模拟组提前2-4天达到病理峰值。损伤特征包括：

• 3级血管周围袖套(>5层免疫细胞)
• 肺泡II型上皮细胞显著增生
• 混合性单核细胞/粒细胞浸润
  
  

Th2免疫偏移的分子证据
nCounter分析显示，接种组2-4天时：

• Th2通路评分显著升高(p<0.01)
• IL-4/IL-13 mRNA表达量较模拟组高3-5倍
• 趋化因子CCL22(Th2细胞招募因子)显著上调
  这种Th2极化与经典铝佐剂效应和福尔马林修饰抗原的特性相符。

讨论与启示
该研究首次在叙利亚仓鼠模型中证实：FIWV疫苗虽不加重临床症状，但会加速肺部病理进程并诱导Th2免疫偏移。这种"短暂增强"现象与RSV疫苗引发的VAED存在相似机制，但程度较轻且具有自限性。研究创新性地揭示：

1. 时间动力学关键性：病理差异仅存在于感染早期(2-5天)，强调多点检测的必要性
2. 抗体非依赖性机制：中和抗体缺失情况下仍出现增强，提示细胞免疫失调的主导作用
3. 物种特异性差异：与小鼠模型相比，仓鼠更接近人类肺部病理特征

这些发现为疫苗研发提供了重要安全评估参数：当候选疫苗在临床前研究中出现早期Th2细胞因子升高、血管周围浸润等特征时，需警惕潜在VAED风险。尽管现行COVID-19疫苗尚未报告VAED病例，但针对新变异株或下一代疫苗的研发仍需重视这一安全性评估范式。研究建立的仓鼠模型和评估标准，为未来疫苗安全性研究提供了可靠工具。