靶向c-MYC的细胞穿透性纳米抗体(CPMycNB)通过破坏MYC-MAX相互作用抑制肿瘤生长

来自中国的研究人员针对MYC致癌基因(人类癌症中高频激活且预后不良的关键因子)缺乏小分子靶向治疗方案的难题，开发出新型细胞穿透性MYC靶向纳米抗体(CPMycNB)。通过分选酶介导的蛋白连接技术，该抗体可穿透细胞核特异性结合c-MYC，破坏其与MAX的相互作用，下调靶基因表达并激活凋亡通路，在c-MYC驱动型肿瘤模型中显著抑制增殖并缩小瘤体。氢氘交换质谱揭示其作用于c-MYC亮氨酸拉链域，为MYC相关恶性肿瘤治疗提供新策略。

　　

MYC致癌基因作为人类癌症中最常被激活的驱动因子，其过表达与患者不良预后密切相关。由于MYC蛋白缺乏传统酶结合位点，开发靶向MYC失调癌症的小分子疗法面临重大挑战。目前仅有一种靶向c-MYC的穿膜肽进入早期临床试验，凸显了开发直接靶向c-MYC新方法的紧迫性。

本研究通过分选酶介导的蛋白连接技术，成功构建了细胞穿透性MYC靶向纳米抗体(CPMycNB)。这种工程化抗体可高效进入细胞核，特异性结合c-MYC蛋白，有效破坏c-MYC与其关键搭档MAX的相互作用。这种干扰导致下游靶基因表达下调、凋亡通路激活，最终在c-MYC驱动型肿瘤细胞中实现生长增殖抑制。

借助氢氘交换质谱(HDX-MS)技术，研究者精确解析出CPMycNB与c-MYC亮氨酸拉链结构域的特异性结合模式。动物移植瘤实验进一步证实，CPMycNB能显著减小肿瘤体积和重量，展现出良好的治疗潜力。这项研究为靶向"不可成药"转录因子MYC提供了创新解决方案，为MYC相关恶性肿瘤治疗开辟了新途径。