HLA-F与HLA-G基因3′UTR多态性在子痫前期和胎儿生长受限中的潜在作用：单倍型与双倍型分析揭示新线索

这篇研究通过分析365例孕妇及新生儿样本，首次系统探讨了HLA-F基因位点rs1362126(G/A)、rs2523405(T/G)、rs2523393(A/G)多态性和HLA-G基因3′非翻译区(3′UTR)14-bp插入/缺失(ins/del)多态性与子痫前期(PE)和胎儿生长受限(FGR)的关联。研究发现虽然单个SNP与疾病风险无显著关联，但胎儿特定HLA-F-HLA-G扩展双倍型（如GTAD/GTAD和GTAI/GTAI）在对照组中更常见，提示特定基因组合可能在胎盘功能障碍中起保护作用。研究为理解妊娠并发症的免疫遗传机制提供了新视角。

　　

ABSTRACT
HLA-F和HLA-G可能参与子痫前期和胎儿生长受限(FGR)的发病机制。研究旨在探讨特定HLA-F和HLA-G基因多态性、基因型、单倍型和双倍型在对照组与病例组间的分布差异。通过对192名对照、164名子痫前期患者和19名FGR患者的血液样本进行基因组DNA测序，重点分析了HLA-F基因位点的三个SNP和HLA-G 3′UTR的14-bp ins/del多态性。

Abbreviations
研究涉及多个专业术语：人类白细胞抗原(HLA)、单核苷酸多态性(SNP)、非翻译区(UTR)、分析方差(ANOVA)等，这些术语在妊娠并发症研究中具有关键意义。

1 Introduction
子痫前期和FGR是常见的妊娠并发症，全球每年导致约7万孕产妇死亡和50万胎儿及新生儿死亡。绒毛外滋养细胞(EVT)表达的HLA Ib分子（HLA-E、HLA-F和HLA-G）在建立母胎界面中起重要作用。HLA-F通过与自然杀伤细胞(uNK)上的KIR3DS1/KIR3DL1/2受体相互作用参与免疫调节，而HLA-G通过抑制NK细胞和T细胞介导的细胞裂解发挥耐受作用。研究发现HLA-F蛋白水平在严重子痫前期患者的EVT和胎盘绒毛中降低，提示其可能参与疾病发生。

2 Materials and Methods
研究纳入421名北欧裔孕妇，最终分析365例样本（对照组192例，子痫前期164例，FGR 19例）。采用Sanger测序技术分析HLA-F和HLA-G基因多态性，使用PHASE v2.1计算单倍型和双倍型分布，并进行连锁不平衡(LD)分析。统计学分析采用RStudio和GraphPad Prism软件。

3 Results
3.1 Demographics
子痫前期组和FGR组在分娩孕周、血压和新生儿体重等方面与对照组存在显著差异。子痫前期组年龄、BMI和分娩方式也与对照组不同。

3.2-3.3 HLA-F基因多态性分析
HLA-F基因位点rs1362126、rs2523405和rs2523393的等位基因、基因型、单倍型和双倍型分布在病例组和对照组间无显著差异。但发现胎儿GTA/GTA双倍型在子痫前期组有减少趋势(p=0.057)。

3.4 胎盘功能关联
rs56044823(C/T)基因型与胎儿-胎盘重量比相关，C/T基因型孕妇该比值显著增高(p=0.007)，但校正孕周后无统计学意义。

3.5 HLA-G多态性分析
HLA-G 14-bp ins/del多态性及其邻近SNP(rs1707、rs1710等)的分布在各组间无显著差异。但发现母体insTCCGC/delTCCGC双倍型在子痫前期组较少见(p=0.020)。

3.6-3.7 扩展单倍型分析
胎儿GTAD/GTAD和GTAI/GTAI扩展纯合双倍型在子痫前期组显著减少(p=0.004，校正后pc=0.043)。LD分析显示HLA-F基因位点内SNP高度连锁，而HLA-G 3′UTR多态性在对照组中连锁更强。

4 Discussion
这是首个探讨HLA-F基因多态性与子痫前期/FGR关联的研究。虽然单个SNP与疾病风险无关，但特定HLA-F-HLA-G双倍型的缺失趋势提示基因组合可能在胎盘发育中起重要作用。HLA-F rs2523393作为表达数量性状位点(eQTL)，可能通过影响GATA2结合调节HLA-F和HLA-G表达。研究局限性包括样本量较小和严重子痫前期病例较少。

5 Conclusion
HLA-F SNPs和HLA-G 3′UTR多态性与轻度子痫前期或FGR风险无显著关联。但特定HLA-F-HLA-G双倍型的分布差异值得进一步研究，特别是在严重子痫前期患者中。