铁结合型脂质运载蛋白-2通过恢复可溶性鸟苷酸环化酶依赖性血管舒张功能改善肾移植及缺氧/复氧后小鼠肾小球前血管功能

这篇研究揭示了铁结合型重组脂质运载蛋白-2（holo-rLcn2）在肾缺血再灌注损伤（IRI）中的关键作用：通过靶向递送铁离子至血管平滑肌细胞，显著恢复缺氧/复氧（H/R）及肾移植后受损的肾小球入球小动脉（AA）对可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂cinaciguat的舒张反应，为改善移植肾功能提供了新策略。

　　

缺氧/复氧损伤肾小球前血管功能的机制与干预

研究团队通过分离C57BL/6小鼠肾入球小动脉（AA），建立体外缺氧（30分钟）/复氧（10分钟）模型，发现缺氧/复氧（H/R）会特异性损伤sGC激活剂cinaciguat（BAY 58-2667）诱导的血管舒张功能，而血管紧张素II（Ang II）介导的收缩反应不受影响。这种选择性损伤提示H/R可能通过氧化应激破坏sGC-cGMP-PKG信号通路。

铁结合型Lcn2的靶向修复作用

实验首次证实AA表达脂质运载蛋白-2（Lcn2）受体Lrp2/megalin。当给予铁结合型重组Lcn2（holo-rLcn2）预处理时，cinaciguat介导的血管舒张功能完全恢复，而铁游离型（apo-rLcn2）或联合铁螯合剂deferoxamine（DFO）处理则无效，证明其保护作用依赖铁离子递送。在离体肾脏灌注系统中，holo-rLcn2联合cinaciguat可显著增强血管舒张幅度，但灌流液cGMP水平未改变，提示其作用可能位于sGC下游。

肾移植模型的临床转化价值

在模拟临床的肾移植实验中，延长冷缺血时间（5.5小时）会导致AA舒张功能较短期缺血（30分钟）进一步恶化。围手术期应用holo-rLcn2能将长期缺血组的血管功能恢复至短期缺血水平。值得注意的是，holo-rLcn2不影响生理状态下NO供体SNAP诱导的血管舒张，也不干扰氧化剂ODQ对sGC的抑制作用，表明其特异性作用于病理状态下的微循环修复。

铁代谢与微循环保护的分子桥梁

研究揭示了holo-rLcn2通过Lrp2受体介导的内吞作用，将铁离子递送至血管平滑肌细胞，可能通过维持线粒体功能、减轻氧化应激或稳定细胞骨架等途径保护sGC-cGMP-PKG信号通路的完整性。这种机制为开发针对移植肾延迟恢复功能（DGF）的联合疗法——如holo-rLcn2与sGC激活剂的组合——提供了理论依据。

结论与展望

该研究不仅阐明了铁代谢在肾微循环功能障碍中的调控作用，还为临床改善边缘供肾质量提供了新思路。未来需进一步探索holo-rLcn2在血管细胞中的具体分子靶点，以及其与现有sGC调节剂的协同效应。