IL-17A分泌型γδ T细胞通过CX3CR1+巨噬细胞介导HR+HER2-乳腺癌对CDK4/6抑制剂的耐药机制

来自Petroni等的研究人员揭示了HR+HER2-乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂产生耐药的免疫机制。研究发现，低氧敏感CCL2通路可招募分泌IL-17A的γδ T细胞浸润肿瘤微环境，促使肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向免疫抑制性CX3CR1+表型极化。临床数据分析显示，γδ T细胞丰度与疾病进展呈负相关，CX3CR1+ TAMs对预后具有不良影响，为克服靶向治疗耐药提供了新思路。

　　

在激素受体阳性HER2阴性(HR⁺HER2^-)乳腺癌治疗领域，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂的耐药问题亟待解决。这项突破性研究揭示了一个精妙的免疫逃逸机制：低氧环境激活CCL2趋化因子通路，像"化学信号弹"般招募分泌白细胞介素-17A(IL-17A)的γδ T细胞潜入肿瘤阵地。这些"特工细胞"施展"魔法"，将原本抗肿瘤的巨噬细胞"策反"成具有免疫抑制特性的CX3CR1⁺表型，构筑起耐药"防护盾"。

临床证据链令人信服：在两组HR⁺HER2^-乳腺癌患者队列中，IL-17A信号强度与γδ T细胞数量既预示着更高病理分级，又像"死亡倒计时"般与生存期缩短显著相关。更引人注目的是，接受CDK4/6抑制剂治疗的患者外周血中，γδ T细胞和CCL2水平如同"预警雷达"，其波动与疾病进展呈负相关。治疗前后活检标本对比显示，耐药复发患者的肿瘤中γδ T细胞明显"扩编"。而CX3CR1⁺巨噬细胞更是"雪上加霜"，在接受PD-1阻断联合放疗的新辅助治疗患者中展现出不良预后影响。

这项研究像"解密档案"般揭示了肿瘤微环境中免疫细胞"叛变"导致耐药的分子剧本，为开发联合免疫治疗策略提供了精准靶点。γδ T细胞与CX3CR1⁺巨噬细胞这对"耐药搭档"的曝光，预示着未来可能通过阻断CCL2-IL-17A轴或重编程巨噬细胞来破解CDK4/6抑制剂耐药困局。