邻苯二甲酸盐混合暴露与尿流率降低的关联：基于NHANES队列的多模型分析揭示MECPP与MBzP的关键作用

本研究针对环境污染物邻苯二甲酸盐（Phthalates）混合暴露对膀胱功能的潜在危害，首次通过美国国家健康与营养调查（NHANES）大样本数据（2009–2018年，N=6951），综合运用加权分位数和回归（WQS）、分位数g计算（qgcomp）、贝叶斯核机器回归（BKMR）等多元统计模型，揭示邻苯二甲酸盐代谢物混合物与尿流率（UFR）显著负相关。关键毒物MECPP（DEHP代谢物）和MBzP（BzBP代谢物）被确定为降低UFR的主要驱动因子，其非线性剂量效应呈倒S型曲线。成果为膀胱功能障碍（如膀胱活动低下，UAB）的环境病因学提供新证据，推动污染物混合效应评估方法的临床转化。

　　

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邻苯二甲酸盐如何悄悄损害膀胱功能？大型研究揭示环境毒素与尿流率下降的隐秘关联

在现代生活中，塑料制品无处不在，但很少有人意识到这些材料中的化学添加剂——邻苯二甲酸盐（Phthalates）可能正悄然危害我们的泌尿系统健康。这类内分泌干扰物广泛存在于化妆品、食品包装和医疗器械中，通过吸入、摄入和皮肤接触进入人体。尽管已有研究关注其与神经精神疾病、不孕症等关联，但邻苯二甲酸盐对膀胱功能的影响却长期未被探索。尤其值得警惕的是，人体实际暴露于多种污染物的混合物而非单一化合物，而现有研究鲜少关注混合暴露的协同效应。更关键的是，尿流率（Urine Flow Rate, UFR）作为评估排尿功能的核心指标，其下降是膀胱活动低下（Underactive Bladder, UAB）的主要表现，可能由逼尿肌收缩力减弱（Detrusor Underactivity, DU）引发，但环境毒素是否参与此过程尚属未知。

为填补这一空白，连云港市妇幼保健院男性生殖健康科张帅、唐涵涵及周明连团队，基于美国国家健康与营养调查（NHANES）2009–2018年五轮数据，首次系统分析6951名成年参与者尿液中10种高检出率邻苯二甲酸代谢物（PMs）与UFR的关联。研究创新性融合加权线性回归、加权分位数和回归（WQS）、分位数g计算（qgcomp）、限制性立方样条（RCS）及贝叶斯核机器回归（BKMR）等多模型策略，揭示邻苯二甲酸盐混合暴露显著降低UFR，并锁定关键毒性代谢物。这一成果发表于《Scientific Reports》，为环境毒素致膀胱功能障碍提供了流行病学证据链。

关键技术方法

研究依托NHANES多阶段随机抽样队列，纳入20岁以上人群，排除UFR或代谢物数据缺失者后保留6951例样本。通过高效液相色谱-电喷雾电离串联质谱（HPLC-ESI-MS/MS）定量尿液中10种PMs浓度（检出率>89.8%），以肌酐校正稀释效应。UFR基于现场采集的尿量/排尿时间计算。统计分析采用复杂抽样加权设计，通过WQS和qgcomp评估混合物整体效应及关键成分权重，BKMR模型计算后验包含概率（PIP）识别核心毒物，RCS探索非线性关系。模型校正年龄、种族、BMI、肾功能（eGFR）等混杂因素。

研究结果

人群特征与暴露差异
男性UFR显著高于女性（0.87 vs 0.77 mL/min），且除MBzP和MBP外，男性多数PMs暴露水平更高（如MECPP：11 vs 9 ng/mL）。DEHP代谢物（MEHHP、MEOHP、MECPP）间呈现强相关性（r>0.9）。

单一PMs与UFR的负向关联
加权线性回归显示，MECPP、MBzP、MBP和MiBP每升高1个自然对数单位，ln(UFR)分别降低0.026、0.027、0.019和0.026（p<0.05）。剂量效应分析进一步证实：与Q1组相比，MEHHP、MEOHP、MECPP、MBzP、MBP和MiBP的Q3组UFR下降4.9%–8.4%（趋势p<0.001）。

PMs混合物显著抑制UFR
多模型结果高度一致：

• WQS模型：PMs混合物每四分位升高，ln(UFR)降低0.042（95% CI: -0.07~-0.014），MBP、MECPP和MiBP为权重最高的关键毒物（图1A）。
  
  
• qgcomp模型：混合物每四分位增量使ln(UFR)下降0.045（-0.070~-0.019），MECPP（54%）、MBzP（20.3%）、MBP（15.4%）贡献度最高（图1B）。
• BKMR模型：混合物整体效应呈显著负相关（图2），条件PIP值锁定MECPP（0.942）和MBzP（0.705）为核心驱动因子。单污染物效应显示，即使固定其他PMs水平，MECPP与MBzP仍独立降低UFR。
  
  

非线性剂量效应
RCS曲线揭示MECPP与MBzP对UFR的影响呈倒S型：低浓度时UFR轻微上升，超过阈值后显著下降，提示低剂量刺激效应与高剂量抑制效应的双重作用。

敏感性分析验证稳健性
排除≥60岁人群、未加权数据、肌酐校正策略调整或去除eGFR变量后，核心结论保持稳定。BKMR模型再分析仍确定MECPP和MBzP为关键毒物（PIP>0.998）。

结论与意义

本研究首次通过大样本流行病学数据证实：邻苯二甲酸盐混合暴露显著降低尿流率，且这一效应主要由DEHP的氧化代谢物MECPP和BzBP代谢物MBzP驱动。其潜在机制包括：

1. 神经损伤：MBzP升高神经毒性标志物喹啉酸，损害膀胱传入神经功能；
2. 氧化应激与炎症：DEHP代谢物激活炎症通路，诱发逼尿肌慢性缺血；
3. 内分泌干扰：DEHP降低睾酮水平，削弱平滑肌收缩力。

结果从三方面突破现有认知：

• 方法学创新：联合WQS-qgcomp-BKMR多模型解决混合物效应评估难题，为环境流行病学提供范式；
• 临床转化价值：MECPP与MBzP或成膀胱功能障碍（如UAB）的新型生物标志物；
• 公共卫生意义：呼吁关注塑料增塑剂监管，减少DEHP和BzBP在日化品中的应用。

局限性在于横断面设计难以确立因果，未来需前瞻性队列验证。研究建议：探索MECPP/MBzP与膀胱压力参数（如逼尿肌压力）的关系，深化剂量效应阈值机制，并为高危人群制定个性化暴露干预策略。