ICOS信号抑制增强PD-1+CD8+ T细胞记忆特征与功能的新机制及其免疫治疗潜力

来自法国的研究人员为解决慢性感染和肿瘤中T细胞耗竭难题，开展ICOS共刺激分子调控PD-1+CD8+ Tpex细胞分化的研究。发现持续ICOS信号会削弱Tpex细胞的FoxO1活性和记忆特征，而阻断ICOS-L可促进效应样细胞分化，显著提升PD-1免疫治疗效果。该研究为优化联合免疫治疗策略提供新靶点。

　　

在持续抗原刺激下，CD8⁺ T细胞的抗感染和抗肿瘤应答依赖于祖细胞耗竭型T细胞（Tpex）的维持。这项突破性研究揭示：虽然Tpex细胞高表达诱导型共刺激分子（ICOS），但持续的ICOS信号竟会损害PD-1⁺CD8⁺ T细胞的功能。通过精巧的基因敲除实验发现，缺乏ICOS的Tpex细胞表现出惊人的"超能力"——叉头框蛋白O1（FoxO1）转录活性增强，记忆样特征提升，并能分化为生存能力更强、细胞因子分泌更旺盛的效应样细胞。

更令人振奋的是，阻断ICOS配体（ICOSL）不仅扩增了具有杀伤潜能的PD-1⁺CD8⁺ T细胞群，还在慢性病毒感染模型中显著降低病毒载量，使PD-1阻断疗法的效果倍增。这种"双靶点狙击"策略在肝癌小鼠模型中也大显神威：抑制ICOS信号可协同增强PD-1抗体治疗，显著提升肿瘤特异性T细胞应答。这些发现颠覆了人们对共刺激分子作用的传统认知，为开发"PD-1+ICOS"双阻断这种"免疫治疗鸡尾酒"提供了理论基石。