食管鳞癌(ESCC)癌变进程中TP53双打击事件、NOTCH1突变缺失与CDKN2A异常的极早期预警价值

为解决食管鳞癌(ESCC)早期预警标志物缺失的临床难题，研究人员通过纵向对比74例Lugol不着色病变(LULs)患者的148份活检样本全外显子测序数据，发现TP53双打击事件、NOTCH1突变缺失与CDKN2A突变/缺失是ESCC癌变的极早期事件，可精准区分进展型与非进展型病变，为高危前驱病变监测提供了分子预警体系。

　　

这项突破性研究揭示了食管鳞状细胞癌(ESCC)癌变过程的分子时间轴。通过对74名Lugol染色不着色病变(LULs)患者进行长达4.6年的追踪，研究人员运用全外显子测序(WES)技术对比分析了33名进展者与41名非进展者的基因组特征。

令人振奋的是，TP53基因的双等位失活(双打击事件)、NOTCH1基因突变的缺失以及CDKN2A基因的突变/删除被确认为ESCC发生的极早期分子事件。这些标志物在64%的进展者中持续存在，而在非进展者中完全缺席。更引人注目的是，这些分子特征甚至能在当前临床认为"低风险"(≤5mm的非异型增生LULs)的病例中，100%准确预测癌变进展。

随着病变演进，染色体11q13.3区域的CCND1、FGFs和MIR548K基因扩增成为进展期病变的特异性标志。全基因组加倍(WGD)事件和APOBEC酶活性升高则构成了基因组不稳定的重要推手。

这项研究不仅绘制了ESCC癌变的分子演进图谱，更为临床早期预警提供了精准工具——TP53双打击、NOTCH1野生型和CDKN2A缺失的三联征，将彻底改变当前基于形态学的监测策略，实现真正的分子水平早诊早治。