ANXA1通过STING/NF-κB/CXCL5/CXCR2信号轴促进非小细胞肺癌免疫微环境中髓系来源抑制细胞浸润并增强肿瘤进展的机制研究

本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗响应率低的临床难题，揭示了膜联蛋白A1（ANXA1）通过调控UHRF1甲基化状态，激活STING/NF-κB/CXCL5/CXCR2信号轴，促进髓系来源抑制细胞（MDSCs）浸润并形成免疫抑制微环境的关键机制。该发现为NSCLC免疫治疗提供了新的靶点，相关成果发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》。

　　

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达80-85%。尽管免疫检查点阻断疗法为晚期患者带来希望，但响应率不足20%的现状仍亟待突破。肿瘤微环境中免疫细胞的动态平衡是影响疗效的核心因素，而髓系来源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞的浸润被认为是导致治疗失败的关键。

华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队发现，膜联蛋白A1（ANXA1）在NSCLC组织中异常高表达，且与临床分期、淋巴结转移及不良预后显著相关。通过体内外实验证实，ANXA1通过表观遗传调控UBR结构域蛋白UHRF1的甲基化状态，干扰DNA损伤修复并导致胞质双链DNA（dsDNA）累积，进而激活STING/NF-κB通路，促进趋化因子CXCL5的分泌。CXCL5与MDSCs表面受体CXCR2结合后，显著增强MDSCs向肿瘤微环境的募集能力，形成免疫抑制屏障。值得注意的是，使用CXCR2抑制剂可有效逆转ANXA1介导的MDSCs浸润，这为改善NSCLC免疫治疗提供了新策略。该研究发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》。

关键技术方法包括：基于TCGA和GSE68465等数据库的生物信息学分析（样本量468例）、免疫组化检测临床标本ANXA1表达、小鼠皮下移植瘤模型评估MDSCs浸润、甲基化特异性PCR分析UHRF1表观遗传修饰、ELISA和流式细胞术检测CXCL5及MDSCs水平。

【Bioinformatics analysis】
TCGA数据分析显示ANXA1高表达与NSCLC患者临床分期（P<0.01）和总生存期缩短（HR=1.52）显著相关，GSE68465队列验证结果一致。

【Higher expression of ANXA1 in tumors】
免疫组化证实ANXA1在III-IV期肿瘤组织表达量较I-II期升高2.3倍（P<0.001），且与CD33⁺ MDSCs浸润密度呈正相关（r=0.67）。

【Mechanistic studies】
甲基化测序发现ANXA1使UHRF1启动子区甲基化水平降低41%，导致γH2AX（DNA损伤标志物）累积3.8倍。胞质dsDNA激活cGAS-STING通路，使p-NF-κB p65表达上调，CXCL5分泌量增加5.2倍（均P<0.01）。

【Therapeutic intervention】
CXCR2抑制剂SB225002处理使MDSCs浸润减少68%，联合PD-1抗体使小鼠肿瘤体积缩小53%（vs 单药29%，P<0.05）。

结论与讨论：
该研究首次阐明ANXA1-UHRF1-STING/CXCL5轴在NSCLC免疫微环境重塑中的核心作用。ANXA1通过表观遗传调控破坏基因组稳定性，创造有利于MDSCs募集的炎性微环境。临床意义在于：①ANXA1可作为预测免疫治疗响应的生物标志物；②靶向CXCR2或联合STING抑制剂可能逆转免疫抑制；③为"表观遗传-天然免疫-适应性免疫"的串扰机制提供新证据。需注意STING通路在肿瘤中的双刃剑效应，未来需探索时空特异性调控策略。