雄激素诱导的铁死亡调控季节性睾丸萎缩：高原鼢鼠季节性繁殖的适应性机制解析

本研究揭示了雄激素信号通过调控铁死亡(Ferroptosis)参与高原鼢鼠季节性睾丸萎缩的新机制。研究人员通过自然种群调查和实验室验证，发现雄激素剥夺导致谷胱甘肽(GSH)代谢异常、GPX4下调，进而触发支持细胞铁死亡，为理解动物季节性繁殖策略提供了全新视角。该发现发表于《BMC Genomics》，为生殖生物学和生态适应研究开辟了新思路。

　　

在严酷的高原环境中，动物演化出了精妙的繁殖策略来应对资源波动。高原鼢鼠(Eospalax baileyi)作为典型的地下季节性繁殖动物，其睾丸会在非繁殖季节显著萎缩，但这一现象背后的分子机制长期未明。传统观点认为凋亡(Apoptosis)是主要调控方式，然而越来越多的证据表明，多种细胞死亡形式可能共同参与这一过程。近年来，铁死亡(Ferroptosis)——一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，在生殖生物学领域崭露头角，但其在季节性繁殖调控中的作用从未被探索。

甘肃农业大学的研究团队在《BMC Genomics》发表的研究填补了这一空白。他们发现雄激素信号通过调控谷胱甘肽(GSH)代谢和GPX4表达，诱导支持细胞铁死亡，从而驱动高原鼢鼠睾丸的季节性萎缩。这一发现不仅揭示了动物适应环境变化的细胞机制，也为理解生殖-生存权衡提供了新视角。

研究人员采用了多尺度研究方法：通过自然种群动态监测获取四个繁殖期（繁殖期、退化期、终末期和非繁殖期）的睾丸样本；使用AR拮抗剂氟他胺(Flutamide)建立室内控制实验；结合组织学分析、激素检测、RNA测序(RNA-Seq)和铁死亡标志物（GSH、MDA、GPX4）测定等技术手段。特别关注了血睾屏障(BTB)完整性、支持细胞数量变化与铁死亡的关系。

研究结果呈现清晰的证据链：

1. 铁死亡发生在高原鼢鼠睾丸萎缩过程中：自然种群数据显示，从繁殖期到非繁殖期，睾丸重量持续下降，伴随睾酮(T)水平降低、GSH浓度减少和GPX4表达下调，而脂质过氧化产物MDA在退化期达到峰值。
   

   

2. AR拮抗剂诱导睾丸退化：氟他胺处理导致睾丸系数下降，生精小管直径缩小，精子数量和活力显著降低。200 mg/kg剂量组甚至出现生精阻滞现象，同时血清LH和T水平异常升高。
   

   

3. 氧化应激与铁死亡通路激活：RNA-Seq鉴定出658个差异表达基因(DEGs)，富集分析显示氧化应激反应、GSH代谢和铁死亡通路被显著激活。伴随GSH消耗和GPX4表达抑制，Slc7a11等铁死亡相关基因表达改变。
   

   

4. BTB破坏与支持细胞减少：免疫荧光显示基底膜完整性受损，WT1标记的支持细胞数量减少，表明雄信号缺失通过诱发支持细胞铁死亡，破坏生精微环境。
   

   
   
   
   

这项研究首次建立了"雄激素-GSH/GPX4-铁死亡-睾丸萎缩"的调控轴，突破性地将铁死亡与季节性繁殖联系起来。其科学价值体现在三方面：首先，揭示了动物应对环境压力的新型细胞机制，说明铁死亡可能是跨物种保守的生殖调控策略；其次，发现支持细胞对雄激素信号的依赖性通过GSH代谢实现，为男性不育研究提供新靶点；最后，提出的生态-生理-分子多层级调控框架，为理解生物节律与细胞死亡交叉调控树立了范式。该成果不仅推动生殖生物学理论发展，对濒危物种人工繁育也有潜在应用价值。