MDM2-p53轴调控Norrin/Frizzled4信号通路影响血-中枢神经系统屏障功能的新机制

本研究揭示了MDM2-p53轴通过调控Norrin/Frizzled4信号通路影响血-视网膜屏障(BRB)和血-脑屏障(BBB)功能的新机制。研究人员发现内皮细胞特异性敲除Mdm2会导致视网膜血管发育异常、屏障功能破坏及炎症反应，这些表型可通过同时敲除Trp53逆转。该研究为糖尿病视网膜病变等血-中枢神经系统屏障相关疾病提供了新的治疗靶点，并提示MDM2抑制剂的临床应用可能带来屏障功能受损的副作用。

　　

在中枢神经系统发育和功能维持过程中，血-脑屏障(BBB)和血-视网膜屏障(BRB)起着至关重要的保护作用。这些屏障结构不仅限制血液与中枢神经系统之间的物质自由交换，还参与营养物质运输和代谢废物清除。然而，在糖尿病、衰老等病理状态下，这些屏障功能常常受损，导致严重的神经系统并发症。特别是在糖尿病视网膜病变中，血-视网膜屏障的破坏是视力损害的主要原因之一。尽管已知Norrin/Frizzled4信号通路对屏障功能的建立和维持至关重要，但这一通路在病理条件下的调控机制尚不清楚。

来自国外的研究人员在《Science Signaling》发表了一项重要研究，揭示了MDM2-p53轴通过调控Norrin/Frizzled4信号通路影响血-中枢神经系统屏障功能的新机制。这项研究不仅阐明了p53在内皮细胞中的新功能，还为理解糖尿病等代谢性疾病中血-中枢神经系统屏障功能障碍提供了新的理论依据。

研究人员采用了多种技术方法开展研究：通过RNA测序(RNA-seq)分析MDM2抑制剂nutlin-3处理后人视网膜微血管内皮细胞(HRMVECs)的转录组变化；构建内皮细胞特异性Mdm2基因敲除小鼠模型；利用免疫荧光染色和定量PCR等技术检测视网膜血管发育和屏障功能相关指标；通过siRNA敲低和功能回复实验验证关键分子NCAPH的作用。

研究结果部分：

Disruption of the MDM2-p53 interaction dampens norrin/frizzled4 signaling in HRMVECs
研究发现，抑制MDM2-p53相互作用会导致HRMVECs中p53蛋白积累，进而抑制Norrin诱导的AXIN2和APCDD1等靶基因表达。转录组分析显示，nutlin-3处理上调了DKK1、DRAXIN等Wnt信号通路抑制因子，同时下调了NCAPH等与细胞增殖相关的基因。

Loss of MDM2 in ECs impairs retinal angiogenesis and BRB function
内皮细胞特异性敲除Mdm2的小鼠表现出视网膜深层血管丛发育缺陷，血管密度降低，并出现无细胞血管节段。这些表型伴随着LEF1表达下降和血-视网膜屏障功能受损，且都能通过同时敲除Trp53得到显著改善。

Loss of MDM2 in mature retinal ECs causes mild BRB defects and increased expression of mediators of inflammation and leukostasis
在成年小鼠中，内皮细胞Mdm2敲除导致轻度的血-视网膜屏障和血-脑屏障功能障碍，并上调ICAM1、CCL2等炎症相关基因的表达，模拟了糖尿病视网膜病变的部分病理特征。

NCAPH knockdown inhibits EC proliferation and norrin/frizzled4 signaling
机制研究发现，NCAPH是MDM2-p53轴调控的下游效应分子。敲低NCAPH不仅抑制内皮细胞增殖，还减弱Norrin/Frizzled4信号通路活性，且这种抑制作用位于β-catenin下游。

在讨论部分，研究人员指出这项研究具有多重重要意义：首先，阐明了MDM2-p53轴通过调控Norrin/Frizzled4信号通路影响血-中枢神经系统屏障功能的新机制；其次，提示临床使用MDM2抑制剂治疗癌症或视网膜新生血管性疾病时，可能会带来屏障功能受损的副作用；再者，发现NCAPH可能是家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)的候选致病基因。这些发现为理解血-中枢神经系统屏障的调控机制提供了新的视角，并为相关疾病的治疗策略开发提供了重要线索。