LINC2781通过激活JAK-STAT通路并阻断G3BP2介导的STAT1降解增强抗柯萨奇病毒B5感染的免疫防御机制

这篇研究揭示了长链非编码RNA（lncRNA）LINC2781在抗柯萨奇病毒B5（CVB5）感染中的关键作用。通过结合GTP酶激活蛋白SH3结构域结合蛋白2（G3BP2），LINC2781阻断其介导的STAT1泛素化降解，从而激活JAK-STAT通路，促进干扰素刺激基因（ISGs）表达，显著抑制病毒复制。研究结合体外实验、小鼠模型和临床样本，为CVB5相关手足口病（HFMD）的靶向治疗提供了新策略。

　　

LINC2781的特征与表达调控
研究团队通过RNA测序分析CVB5感染的人神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y），发现LINC2781是差异表达最显著的lncRNA。该基因定位于人类8号染色体，全长1,220 bp，无蛋白编码潜力，且在人类、灵长类和啮齿类中高度保守。实验证实，LINC2781的表达在CVB5感染后呈剂量和时间依赖性上调，且仅对CVB5基因组（而非非结构蛋白）及病毒RNA类似物poly(I:C)响应，提示其特异性参与CVB5触发的免疫应答。

LINC2781的抗病毒机制
过表达LINC2781显著降低CVB5结构蛋白VP1的mRNA和蛋白水平，并减少病毒滴度（TCID₅₀），而敲低LINC2781则促进病毒复制。进一步研究发现，LINC2781通过增强STAT1酪氨酸701位点（Y701）的磷酸化（p-STAT1），激活JAK-STAT通路，促进干扰素-α/β（IFN-α/β）分泌及ISGs（如OASL、ISG15）表达。免疫荧光显示，LINC2781促进IRF9核转位，强化抗病毒信号传导。

分子互作与信号调控
亚细胞定位分析表明，LINC2781主要分布于细胞质，并通过直接结合G3BP2发挥作用。G3BP2作为STAT1的负调控因子，通过泛素-蛋白酶体途径降解STAT1。研究发现，G3BP2与STAT1的相互作用依赖于STAT1 Y701结构域，而LINC2781通过竞争性结合G3BP2，阻断其与STAT1的结合，从而抑制STAT1的泛素化降解。蛋白酶体抑制剂MG132可逆转G3BP2介导的STAT1降解，证实该过程依赖泛素化。此外，G3BP2通过招募E3连接酶PIAS1促进STAT1泛素化，而敲低PIAS1可恢复STAT1稳定性。

功能域与体内验证
RNA二级结构预测显示，LINC2781的5'端（1-430 nt）是其结合G3BP2的关键区域。体内实验中，腺相关病毒（AAV2/9）介导的LINC2781过表达显著减轻CVB5感染小鼠的肠道和脾脏病理损伤，降低病毒载量，并上调ISGs表达。临床样本分析进一步证实，LINC2781表达水平与CVB5感染呈正相关，提示其作为生物标志物的潜力。

研究意义与展望
该研究首次阐明LINC2781-G3BP2-STAT1轴在抗CVB5免疫中的核心作用，为手足口病等肠道病毒感染提供了新的治疗靶点。未来需探索LINC2781在其它病毒中的普适性，并开发基于其功能域的小分子激动剂或G3BP2抑制剂，推动临床转化。