MLN4924通过抑制Cullin-3去nedd化改善脓毒症血管低反应性：RhoA/ROCK信号通路的调控机制

【编辑推荐】脓毒症血管低反应性是致死主因，Cullin-3-RING泛素连接酶调控机制尚不明确。研究人员通过小鼠盲肠结扎穿孔(CLP)模型发现，nedd化抑制剂MLN4924可抑制Cullin-3介导的RhoA降解，恢复血管收缩功能，但会加重细菌扩散。该研究为脓毒症血管功能障碍提供了新靶点。

　　

在脓毒症致命性血管低反应性的研究中，科学家们发现了一个关键分子开关——Cullin-3-RING泛素连接酶(CRL3)。通过小鼠盲肠结扎穿孔(CLP)模型模拟临床脓毒症，研究揭示血管平滑肌中RhoA/Rho相关激酶(ROCK)信号通路显著受损，表现为对Y-27632(Rho激酶抑制剂)的舒张反应异常增强，这种异常由诱导型一氧化氮合酶(iNOS)/一氧化氮(NO)/可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)通路介导。

有趣的是，脓毒症小鼠血管组织中nedd化修饰的Cullin-3蛋白水平升高，而RhoA表达量骤降。当研究人员在血管平滑肌细胞中敲低Cullin-3时，RhoA蛋白奇迹般地"复活"了。nedd化抑制剂MLN4924的治疗效果令人振奋：不仅显著降低Y-27632的血管舒张反应，还使主动脉RhoA蛋白水平回升，同时恢复去甲肾上腺素诱导的血管收缩功能。

然而这个"血管救星"却暗藏杀机——MLN4924治疗组小鼠血液、腹腔灌洗液、肺脏和脾脏中的细菌负荷明显增加。这项研究首次阐明脓毒症中CRL3通过促进RhoA泛素化降解导致血管功能障碍，虽然MLN4924能特异性阻断Cullin去nedd化改善血管反应性，但其免疫抑制副作用提示未来需要开发更具靶向性的治疗策略。