METTL3过表达与ATF6沉默协同抑制HAS2表达缓解Graves眼病中PDGF-BB诱导的透明质酸生成及眼眶成纤维细胞增殖

为探究Graves眼病(GO)中透明质酸(HA)过度生成的调控机制，研究人员通过PDGF-BB诱导人眼眶成纤维细胞建立体外模型，发现METTL3通过m6A-YTHDF1通路降解HAS2 mRNA，而ATF6可转录激活HAS2。过表达METTL3或沉默ATF6均能显著抑制HA合成和细胞增殖，为GO靶向治疗提供新策略。

　　

在Graves眼病(GO)的病理进程中，血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)会像"分子开关"一样激活人眼眶成纤维细胞，使其变身成为"HA合成工厂"。研究人员发现，这种异常激活伴随着两个关键变化：透明质酸合酶2(HAS2)和转录因子ATF6表达量飙升，而RNA甲基转移酶METTL3却意外"掉线"。

通过精密的分子侦探工作，团队揭示了METTL3就像"m⁶A标记师"，在HAS2 mRNA上打上降解标签，并通过阅读器蛋白YTHDF1将其送入"分子碎纸机"。使用METTL3抑制剂STM2457后，PDGF-BB的促纤维化效果更加强烈，这就像撤掉了刹车系统。而当研究人员给细胞装上METTL3"加速器"时，HA的合成流水线和细胞增殖引擎都被显著抑制。

更有趣的是，ATF6被发现是HAS2的"基因开关"，直接结合在HAS2启动子区开启转录。当科学家们同时操纵这两个靶点——让METTL3过表达同时关闭ATF6，就像按下"双重保险"，能最有效地阻断PDGF-BB诱导的病理过程。这些发现为GO治疗提供了"一箭双雕"的新思路：既可以通过增强m⁶A依赖的RNA降解，又能阻断转录激活信号来精准调控HA代谢。