Pembrolizumab联合Olaparib治疗晚期胆道癌的II期研究：聚焦HRR缺陷及IDH突变患者的精准治疗策略

为解决晚期胆道癌（BTC）二线治疗缺乏有效方案的临床困境，乔治敦大学团队开展了一项单臂II期研究，探索免疫检查点抑制剂Pembrolizumab联合PARP抑制剂Olaparib的疗效。结果显示，总体客观缓解率（ORR）为15.4%，疾病控制率（DCR）达53.8%，中位无进展生存期（PFS）为5.45个月。值得注意的是，携带同源重组修复（HRR）通路缺陷或IDH1突变的患者获益显著（PFS≥7.5个月），为BTC精准治疗提供了新方向。

　　

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论文解读

胆道癌（Biliary Tract Cancer, BTC）作为高度侵袭性的恶性肿瘤，晚期患者五年总生存率不足5%，二线治疗选择极为有限。当前标准方案FOLFOX的客观缓解率（ORR）仅5%，疾病控制率（DCR）33%，亟需突破性策略。近年来研究揭示，BTC普遍存在同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）通路缺陷（如74%患者存在ERCC1低表达）及IDH1突变（肝内胆管癌中占18%），提示其对PARP抑制剂（PARPi）的潜在敏感性。此外，临床前实验表明PARPi可通过激活STING通路增强CD8⁺ T细胞浸润，与免疫治疗产生协同作用。基于此，美国乔治敦大学医学中心（MedStar Georgetown University Hospital）的研究团队开展了一项开创性II期临床试验，探索Pembrolizumab（抗PD-1抗体）联合Olaparib（PARPi）在经治晚期BTC中的疗效与安全性。

研究技术方法

1. 试验设计：采用Simon两阶段设计的单中心单臂II期试验（NCT04306367），入组13例一线化疗失败的晚期BTC患者。
2. 治疗方案：Pembrolizumab（200 mg IV，每3周）联合Olaparib（300 mg口服，每日两次）。
3. 疗效评估：按RECIST 1.1标准每6周影像学评估，进展患者采用iRECIST确认。
4. 分子分型：通过二代测序（NGS）检测HRR通路基因（ATM/BRCA1/BRCA2等）及IDH1突变，定义HRR缺陷标准参照TALAPRO-2试验。

研究结果

患者特征
13例均为IV期患者（表1），中位年龄61.7岁，61.5%为肝内胆管癌。30.8%（4例）携带HRR通路突变（ATM、BRCA2、RAD51C、BRCA1/CHEK2），15.4%（2例）存在IDH1突变。

治疗和反应（表2，图1）

• 客观缓解：2例部分缓解（PR，15.4%），其中1例RAD51C突变患者肿瘤缩小71%，缓解持续33.4个月；另1例BRCA2突变患者肿瘤缩小63%。
• 疾病控制：5例疾病稳定（SD），DCR达53.8%。
• 生存获益：中位PFS为5.45个月（95% CI 1.25–7.82），中位OS为7.21个月（95% CI 4.5–13.8）。值得注意的是：
  • 所有IDH1突变患者（2例）PFS≥7.5个月
  • HRR突变患者中50%（2/4）PFS≥7.5个月
  • BAP1突变患者PFS达8.8个月
• 关键负向标志物：STK11突变患者PFS仅1.15个月，与免疫治疗耐药特性吻合。

不良事件（表3）
≥3级治疗相关不良事件发生率为64.3%，以贫血（35.7%）为主。仅1例因Olaparib导致3级血小板减少永久停药，无4/5级事件。免疫相关肝炎（1例）经激素治疗后缓解。

结论与意义

本研究首次证实Pembrolizumab联合Olaparib在晚期BTC二线治疗中具有可控安全性及适度疗效（ORR 15.4%，DCR 53.8%），显著优于历史对照FOLFOX方案（ORR 5%，DCR 33%）。核心价值在于揭示分子标志物的预测作用：

1. 靶向-免疫协同机制：HRR缺陷（如BRCA2/RAD51C突变）和IDH1突变患者获益显著，可能与PARPi诱导的STING通路激活增强T细胞浸润相关。
2. 临床转化挑战：当前NGS检测的HRR突变未必预示功能缺陷（如1例RAD51C突变未显示HRR缺陷但仍达PR），需开发功能性验证方法。
3. 治疗格局演变：随着TOPAZ-1/KEYNOTE-966试验将免疫治疗推至一线，该方案在二线将面临"免疫再挑战"问题，未来可探索其在含铂化疗+免疫诱导后的维持治疗潜力。

此项发表于《npj Precision Oncology》的研究为BTC精准治疗提供了重要循证依据，强调基于HRR/IDH状态的分子分层策略，为难治性患者开辟了新路径。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献内容；专业术语首次出现均标注英文缩写；机构名称按国际惯例翻译；统计数值保留95%CI格式；突变基因符号保留原文大小写）