JAK-STAT信号通路与GM-CSF在类风湿关节炎骨炎及骨微结构改变中的关键作用机制研究

本研究针对类风湿关节炎(RA)早期骨损伤机制，揭示了GM-CSF通过JAK-STAT通路驱动骨髓炎症和骨微结构改变(BMCs)的关键作用。京都大学团队采用SKG小鼠模型结合MRI/micro-CT技术，发现GM-CSF通过扩增破骨前体细胞(OCPs)并促进其分化，导致骨量减少。该研究为早期干预RA骨破坏提供了新靶点，发表于《Arthritis Research》。

　　

类风湿关节炎(RA)作为一种常见的自身免疫性疾病，最令人困扰的特征是关节的进行性破坏。传统观点认为，X光片上可见的骨侵蚀是RA骨损伤的首要表现，但近年研究发现，磁共振成像(MRI)检测到的骨髓水肿（称为骨炎）和高分辨率外周定量CT(HR-pQCT)显示的骨微结构改变(BMCs)才是更早期的病理特征。这些变化不仅先于肉眼可见的骨侵蚀出现，还能预测后续关节破坏的进展。然而，驱动这一早期骨损伤过程的分子机制尚不明确，这严重制约了针对RA早期骨破坏的精准干预策略的开发。

日本京都大学研究生院医学研究科风湿病与临床免疫学部门的研究团队在《Arthritis Research》发表的重要研究，首次阐明了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)通过Janus激酶(JAK)-信号转导及转录激活因子(STAT)通路促进RA早期骨损伤的完整机制。研究人员采用经典的SKG小鼠关节炎模型，结合多模态影像学、流式细胞术和分子生物学技术，系统揭示了从骨髓炎症到骨微结构破坏的级联反应过程。

关键技术方法包括：采用7T MRI动态监测骨炎进展，micro-CT定量分析骨微结构参数；通过流式细胞术分析骨髓造血干细胞和破骨前体细胞(OCPs)亚群；使用JAK抑制剂baricitinib和抗GM-CSF抗体进行干预；建立体外破骨细胞分化体系验证GM-CSF的双相调节作用。

Osteitis precedes arthritis development and is correlated with BMCs
研究发现，在关节炎出现前2周（zymosan注射后第2周），SKG小鼠股骨远端即出现明显的骨髓水肿（骨炎），伴随骨量减少。MRI显示骨炎评分与micro-CT测得的骨体积分数(BV/TV)、骨小梁厚度(Tb.Th)和骨密度(BMD)呈显著负相关，证实了骨炎与早期骨丢失的时空关联性。

Skewed myelopoiesis in inflammatory BMs is correlated with osteitis severity
骨髓组织学显示炎症骨髓中脂肪细胞减少、细胞密度增加。流式分析发现粒细胞-巨噬细胞祖细胞(GMPs)和Ly6C^high/CD11b^low表型的破骨前体细胞(OCPs)显著扩增，这些变化与骨炎严重程度正相关。TRAP染色证实炎症骨髓区域破骨细胞数量增加。

Baricitinib suppressed osteitis and BMCs by reversing the skewed myelopoiesis
JAK抑制剂baricitinib治疗不仅减轻关节炎症状，还显著降低骨炎评分和改善骨微结构参数。机制上，baricitinib选择性抑制GMPs和OCPs的扩增，而不影响上游造血干细胞，提示其对髓系偏倚的特异性调节作用。

GM-CSF promotes osteitis and BMCs under inflammatory conditions
分子检测发现炎症骨髓中GM-CSF及其受体基因表达显著上调。外源性GM-CSF加剧骨炎和骨丢失，而抗GM-CSF抗体则产生相反效果。体外实验揭示GM-CSF对破骨分化的双相调节：早期抑制而晚期促进，这一现象在人和小鼠细胞中均得到验证。

该研究的突破性发现在于阐明了GM-CSF-JAK-STAT轴在RA骨损伤中的核心地位：GM-CSF通过双重机制（扩增OCPs池和促进其终末分化）驱动"骨髓炎症-骨微结构破坏"的病理进程。这不仅解释了临床观察到的JAK抑制剂对RA骨损伤的保护作用，还为开发针对GM-CSF的精准治疗策略提供了理论依据。特别值得注意的是，研究首次报道了GM-CSF对破骨分化的时相依赖性调控，解决了该领域长期存在的争议。这些发现对实现RA早期骨破坏的精准干预具有重要临床意义，也为其他炎症性骨病的研究提供了新思路。