RSK2抑制通过诱导骨肉瘤细胞有丝分裂后非整倍体阻滞抑制肿瘤生长的机制研究

本研究针对骨肉瘤(OS)治疗困境，通过遗传学与药理学手段揭示RSK2-Aurora激酶B通路的关键作用。研究人员发现RSK2缺失或抑制剂BI-D1870处理可显著抑制c-Fos转基因小鼠骨肉瘤细胞增殖，其机制是通过下调Aurora激酶B表达导致胞质分裂障碍和多核化，最终引发有丝分裂灾难。该研究为p53非依赖性的骨肉瘤靶向治疗提供了新策略，具有重要临床转化价值。

　　

骨肉瘤作为儿童青少年最常见的原发性骨恶性肿瘤，五年生存率长期停滞在30%以下，亟需突破性治疗策略。c-Fos原癌基因的异常表达被认为是60%人类骨肉瘤的驱动因素，其稳定性受核糖体S6激酶2(RSK2)调控。德国汉堡大学医学中心（University Medical Center Hamburg-Eppendorf）的研究团队在《Cell Death Discovery》发表的重要研究，揭示了靶向RSK2-Aurora激酶B通路诱导有丝分裂灾难的治疗新机制。

研究人员首先通过比较c-Fos转基因(FosTg)与FosTg;Rsk2^-/y双突变小鼠发现，RSK2缺失虽不影响骨肉瘤发生率，但能显著减小肿瘤体积。椎体切片分析显示，Rsk2^-/y小鼠肿瘤表面成骨细胞数量锐减，提示RSK2通过细胞自主机制促进肿瘤扩张。

研究采用的主要技术包括：建立小鼠原代骨肉瘤细胞系进行体外功能验证；流式细胞术分析细胞周期；免疫荧光观察有丝分裂纺锤体异常；qPCR和Western blot检测关键信号分子；MTT法和Caspase 3/7活性测定评估药物效应。人类骨肉瘤细胞系U2OS（p53野生型）和SaOS-2（p53缺陷型）用于临床相关性验证。

Rsk2缺失通过有丝分裂缺陷抑制骨肉瘤生长
从FosTg小鼠分离的骨肉瘤细胞(FosTg-OS)相比野生型长骨细胞(wt-LB)表现出显著增殖优势，而Rsk2^-/y基因敲除完全逆转这一现象。免疫荧光显示Rsk2^-/y细胞出现多核化（高达4个核/细胞），流式检测发现G₂/M期和亚G₂期细胞积累。γ-微管蛋白染色揭示纺锤体组装紊乱和胞质分裂失败，证实RSK2缺失导致有丝分裂灾难。

**RSK2抑制剂再现基因敲除表型