综述：超越T细胞亚群：干细胞特性与适应性重新定义免疫与免疫治疗

这篇综述创新性地提出CD4+ T细胞的干细胞样特性（TCF1+）和克隆适应（clonal adaptation）机制，突破了传统Th1/Th2/Th17亚群分类框架。文章系统阐述了这类具有自我更新能力的祖细胞如何在自身免疫（IBD、T1D）、移植排斥（GVHD）、慢性感染和肿瘤微环境（TME）中通过代谢重编程（如LDHA）和表观调控（如IRF4）动态分化效应细胞，为靶向干细胞样T细胞开发新型免疫疗法提供了理论依据。

　　

干细胞样CD4⁺ T细胞的发现与特征

传统免疫学将CD4⁺ T细胞划分为Th1、Th2、Th17等固定亚群，但这种分类无法解释慢性免疫应答的持续性。突破性研究发现，在抗原激活早期会形成TCF1⁺Ly108⁺的干细胞样群体，这类细胞具有两大核心特性：通过Tcf7基因维持自我更新能力；通过代谢酶LDHA和转录因子IRF4调控效应分化。在心脏移植模型中，这类"效应前体T细胞（TEP）"能通过连续移植在受体间传递排斥能力，而完全分化的TCF1^-CXCR6⁺效应细胞则迅速凋亡。

+ T细胞作为持续效应分化的储备库'>

多场景下的命运抉择机制

在结核杆菌感染中，PD-1⁺KLRG1^-记忆样细胞比终末分化Th1细胞更能提供保护；而在溃疡性结肠炎患者肠道中，TCF1⁺细胞通过BCL6维持炎症持续。有趣的是，肿瘤微环境会诱导其分化为Tfh样或诱导型Treg（iTreg），而IL-23信号则推动肠道Th17干细胞分化为致病性GM-CSF⁺IFNγ⁺亚群。最新发现的Th2多能祖细胞（Th2-MPP）更展现出跨亚群分化潜能，在过敏疾病中通过TSLP抵抗糖皮质激素杀伤。

治疗策略的双向调控

针对肿瘤免疫，PD-1阻断可使淋巴结中的TCF1⁺祖细胞分化为CXCL13⁺辅助细胞，而CD4⁺ CAR-T细胞展现长期抗白血病活性。在自身免疫和移植领域，靶向FR4⁺耗竭T细胞或APEX1 DNA修复通路可清除致病克隆。钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）虽能抑制效应分化，却意外保留了TCF1⁺细胞的记忆样特性，这解释了停药后排斥反应复发的原因。

+ T细胞的三大策略'>

单细胞测序技术揭示了克隆适应的时空规律：在非小细胞肺癌中，肿瘤浸润Tfh与引流淋巴结祖细胞存在克隆关联；而乳糜泻患者的麸质特异性CD4⁺ T细胞克隆可稳定存在25年。这种动态平衡机制为开发"精准时空调控"疗法提供了新思路——既可切断自身免疫的"干细胞源泉"，也能在肿瘤中重建持续的抗癌免疫应答。