新型3-苯甲酰基-6,8-二氯吲哚嗪-1-羧酸乙酯类化合物的合成、生物评价及分子模拟研究：靶向疟疾媒介阿拉伯按蚊的多靶点抑制剂

来自印度的研究人员针对疟疾媒介防控需求，通过无过渡金属参与的[3+2]环加成反应，开发了14种新型二氯吲哚嗪羧酸酯类化合物(4a-n)。其中4c对阿拉伯按蚊(Anopheles arabiensis)幼虫展现96.67%致死率，分子对接证实其与钙依赖蛋白激酶-1(4JBV)和乙酰胆碱酯酶(6ARY)存在强结合，300 ns分子动力学模拟验证了结合稳定性，为抗疟药物研发提供了多靶点先导化合物。

　　

研究团队通过创新的[3+2]环加成策略，将3,5-二氯吡啶与取代苯甲酰溴在无催化剂条件下反应，构建了14个结构新颖的二氯吲哚嗪羧酸乙酯衍生物(4a-n)。核磁共振(¹H/¹³C NMR)和高分辨质谱(HRMS)证实了这些"三无"(无金属/无催化剂/无污染)绿色合成产物的结构。

在针对疟疾关键传播媒介阿拉伯按蚊的幼虫杀灭实验中，化合物4c表现尤为亮眼——48小时暴露后幼虫死亡率高达96.67%，与标准药物替美磷(Temephos)相当。更有趣的是，分子对接研究发现这些吲哚嗪衍生物能像"分子钥匙"般精准匹配两个关键靶点：疟原虫钙依赖蛋白激酶-1(4JBV)和蚊虫乙酰胆碱酯酶(6ARY)。其中4c和4e与4JBV的结合能分别达到-9.2 kcal/mol和-8.7 kcal/mol，暗示其可能通过双重机制阻断疟原虫发育和蚊虫神经传导。

长达300纳秒的分子动力学(MD)模拟显示，这些化合物在靶蛋白结合口袋中稳如磐石——RMSD波动小于0.2 nm，关键氢键网络持续存在。特别是4c与4JBV的ASP-178残基形成的"分子握手"(氢键)保持了85%的模拟时长，这或许解释了其卓越的生物活性。该研究为抗疟药物研发开辟了新思路：这些结构独特的吲哚嗪骨架，既能直接打击疟原虫的"生命引擎"CDPK，又能瘫痪蚊虫的"神经开关"AChE，堪称对抗疟疾传播的"双刃剑"。