异体不变自然杀伤T细胞挽救性治疗在难治性生殖细胞肿瘤中的突破性疗效

本研究报道了首例采用异体不变自然杀伤T细胞(iNKT)联合PD-1抑制剂治疗多重耐药转移性生殖细胞肿瘤的完全缓解案例。研究人员通过创新性应用无需HLA配型的现成(allogeneic off-the-shelf)细胞疗法agenT-797，证实iNKT细胞可持久存在并重塑肿瘤微环境(TME)，为晚期实体瘤治疗提供了新策略。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，如何克服晚期实体瘤的治疗耐药始终是重大挑战。生殖细胞肿瘤虽然对化疗敏感，但一旦进展至多重耐药阶段，患者中位生存期往往不足1年。传统疗法如高剂量化疗联合干细胞移植不仅毒性显著，且长期缓解率有限。这一临床困境催生了研究者对新型免疫疗法的探索——其中，兼具先天与适应性免疫特征的不变自然杀伤T细胞(iNKT)因其独特的CD1d限制性识别机制和免疫调节功能，成为极具潜力的治疗靶点。

来自美国的研究团队在《Oncogene》报道了突破性案例：一位经历7线治疗失败的转移性生殖细胞肿瘤患者，在接受实验性异体iNKT细胞产品agenT-797联合nivolumab治疗后，获得持续完全缓解。该研究首次证实，无需淋巴清除或HLA配型的现成(allogeneic off-the-shelf)iNKT细胞可在人体内长期存活（通过微单倍型测序确认达6个月），并通过多重机制发挥抗肿瘤作用。

研究采用的关键技术包括：1）符合GMP标准的异体iNKT细胞扩增工艺；2）双链测序技术监测供体细胞在受体外周血单个核细胞(PBMC)中的持久性；3）动态监测血清细胞因子谱（包括IFN-γ、IL-6等）评估细胞活性与安全性；4）结合影像学与肿瘤标志物（AFP、β-HCG）评估疗效。

研究结果显示：靶病灶持续缩小至消失（图1A），伴随AFP完全正常化（图1B）。值得注意的是，尽管观察到IFN-γ的短暂升高（图2A），但未出现细胞因子释放综合征(CRS)的典型标志物（IL-1β始终阴性，IL-6短暂波动）（图2B）。微单倍型分析证实供体iNKT细胞在受体外周血中持续存在，可变等位基因分数(VAF)保持稳定（图2C）。

机制探讨揭示：iNKT细胞通过双重途径发挥作用——直接通过穿孔素/颗粒酶途径杀伤CD1d⁺肿瘤细胞，间接通过分泌IFN-γ激活NK细胞和CD8⁺T细胞。更重要的是，其能重塑免疫抑制性肿瘤微环境：1）抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和髓系来源抑制细胞(MDSC)的活性；2）通过IL-12促进树突细胞(DC)成熟，增强肿瘤抗原提呈。

该研究的里程碑意义在于：1）首次验证异体iNKT细胞在实体瘤中的临床活性，突破自体细胞治疗的成本与时间壁垒；2）证实无需淋巴清除的输注方案安全性，未发生移植物抗宿主病(GVHD)；3）为联合免疫检查点抑制剂提供理论依据。目前该团队已启动三项临床试验（NCT05108623、NCT04754100、NCT06251973），推动这一创新疗法向更广泛适应症拓展。未来通过工程化改造（如嵌合抗原受体-iNKT）或可进一步增强其靶向性，为晚期癌症患者带来新希望。