AAV介导的CPT1B过表达通过改善脂肪酸代谢缓解压力超负荷诱导的心肌肥厚和心力衰竭

本研究针对心力衰竭中脂肪酸代谢紊乱的核心问题，通过AAV载体介导的CPT1B基因治疗，在压力超负荷小鼠模型中证实了改善心肌能量代谢的创新策略。研究人员发现CPT1B过表达可显著减轻心肌细胞肥厚、减少线粒体ROS生成并维持收缩功能，为代谢性心衰治疗提供了新靶点。

　　

心脏作为人体最耗能的器官，其能量供应危机往往是心力衰竭的核心病理机制。在健康心脏中，约70%的ATP来自脂肪酸氧化，但当心脏面临压力超负荷时，却会出现令人费解的"代谢僵化"现象——脂肪酸氧化能力下降伴随糖酵解代偿性增强，这种低效的能量转换模式加速了心功能恶化。更棘手的是，作为脂肪酸氧化限速酶的CPT1B（肉碱棕榈酰转移酶1B）在多种心衰模型中表达下调，但既往使用CPT1抑制剂的研究却得出矛盾结论，使得这一靶点的治疗价值充满争议。

德国基尔大学医院内科V系的研究团队在《Basic Research in Cardiology》发表的研究，如同拨开迷雾的探照灯，通过精巧设计的基因治疗实验系统揭示了CPT1B在心衰中的确切作用。研究人员采用腺相关病毒AAV9载体实现心肌特异性CPT1B过表达，结合经典的横向主动脉缩窄术（TAC）小鼠模型，首次在体证实了代谢干预对心衰进展的阻断作用。

研究关键技术包括：AAV6/9载体构建与心肌靶向递送、新生大鼠心室肌细胞（NRVCM）肥大模型、人诱导多能干细胞来源心肌细胞（hiPSC-CM）代谢分析、小鼠TAC手术模型、 Seahorse线粒体功能分析等。人类心肌样本来自肥厚型、扩张型和缺血性心肌病患者。

【CPT1B表达在促肥厚条件下降低】

通过qPCR检测发现，在PE、ET-1和ISO诱导的NRVCM肥厚模型、MLP敲除小鼠和TAC模型中，CPT1B mRNA水平均显著下降。临床样本分析显示，HCM、DCM和ICM患者心肌中CPT1B表达较正常对照降低50%以上，提示CPT1B下调是心衰的共同特征。

【AAV6介导的CPT1B过表达改善PE诱导的心肌细胞肥厚】

AAV6转导使NRVCM中CPT1B表达提高3倍，免疫荧光证实其定位于线粒体。关键发现是：CPT1B过表达使PE诱导的细胞横截面积增加减少35%，同时显著抑制肥厚标志物Nppa和Nppb的激活。但在缺氧模型中未显示保护作用，提示其疗效具有病理特异性。

【AAV6介导的CPT1B过表达改善PE诱导的线粒体功能障碍】

MitoSOX检测显示CPT1B过表达使线粒体ROS生成降低42%，TMRE染色显示线粒体膜电位完全恢复正常。Seahorse分析揭示其机制：CPT1B过表达使棕榈酸氧化率提升2.1倍，同时降低糖酵解能力，BODIPY染色证实细胞内脂滴积累减少60%。

【AAV9介导的CPT1B过表达预防压力超负荷诱导的心力衰竭】

TAC手术6周后，AAV9-CPT1B治疗组较对照组射血分数高18%，心室舒张末径增加减少30%。组织学分析显示：

1. 心肌细胞横截面积减少25%

2. 胶原沉积减少40%

3. 肥厚标志基因Nppa、Nppb和Myh7表达下调50-70%

这项研究通过多维度证据链证实：CPT1B过表达可重构心衰心肌的能量代谢谱，其保护机制涉及：①恢复脂肪酸氧化效率；②减轻线粒体氧化应激；③抑制病理性心肌重构。特别值得注意的是，该团队在hiPSC-CM中重复出脂肪酸氧化增强效应，为临床转化提供了人类细胞水平的证据。

研究突破性地解决了CPT1B在心衰中作用机制的长期争议，首次证明代谢干预可以打断"肥厚-心衰"的恶性循环。AAV介导的基因治疗策略避免了小分子抑制剂的特异性问题，为发展精准代谢疗法提供了新范式。未来研究需探索在已确立心衰中的治疗效果，以及与其他代谢调节剂的协同作用。这项来自德国心血管研究中心的成果，为攻克这一全球健康重大挑战开辟了崭新路径。