CCR5拮抗剂通过调控髓系抑制细胞增强肝癌常规分割放疗敏感性的机制研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)常规分割放疗(CFRT)中存在的固有放射抵抗问题，创新性地探索了CCR5拮抗剂马拉维诺(maraviroc)的放射增敏作用。福建医科大学附属第一医院团队通过小鼠H22肝癌模型证实，联合治疗可显著抑制肿瘤生长，其机制是通过阻断CCL5/CCR5轴，抑制PMN-MDSCs（多形核髓系来源抑制细胞）的分化迁移并逆转其T细胞抑制功能。该研究为克服HCC放疗抵抗提供了新型免疫治疗策略，发表于《Journal of Radiation Research》。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球高发恶性肿瘤，在中国是仅次于肺癌的癌症死亡第二大原因。尽管放疗已成为HCC的重要治疗手段，但肿瘤固有的放射抵抗性严重制约了临床疗效。这种抵抗性不仅与肿瘤细胞自身的DNA修复能力增强有关，更与放疗后免疫微环境的动态变化密切相关。其中，髓系来源抑制细胞(MDSCs)作为免疫抑制的关键介质，通过抑制T细胞功能、维持肿瘤干细胞特性等多重机制促进放射抵抗。然而，如何精准调控MDSCs以增强放疗效果，仍是亟待解决的科学问题。

福建医科大学附属第一医院国家区域医疗中心的研究团队将目光投向了CCL5/CCR5信号通路。这条通路在多种癌症中被证实参与MDSCs的募集和活化，但其在HCC放疗抵抗中的作用尚未阐明。研究人员假设：靶向阻断CCR5可能通过重塑MDSCs介导的免疫抑制微环境，从而增强HCC对常规分割放疗的敏感性。

为验证这一假说，研究团队建立了小鼠H22肝癌移植模型，采用临床相关的常规分割放疗方案(2 Gy/次)联合CCR5拮抗剂马拉维诺进行治疗。主要技术方法包括：1) 建立H22肝癌小鼠模型进行体内治疗实验；2) 流式细胞术分析外周血MDSCs亚群(PMN-MDSCs和M-MDSCs)；3) Transwell实验评估PMN-MDSCs迁移能力；4) CFSE标记法检测T细胞增殖抑制；5) 骨髓细胞体外诱导MDSCs分化实验。

研究结果揭示：

1. 联合治疗抑制HCC生长：如图1B所示，2 Gy/次放疗联合马拉维诺的抑瘤效果与8 Gy/次大分割放疗相当，且该效应可被外源性PMN-MDSCs所逆转。

1. 非直接杀伤肿瘤细胞：体外实验表明马拉维诺不增强放疗诱导的H22细胞凋亡或抑制增殖(图2A-E)，提示其作用依赖于免疫调节而非直接细胞毒性。

2. 调控PMN-MDSCs迁移：Transwell实验显示2 Gy/次放疗促进PMN-MDSCs迁移，而马拉维诺可显著逆转此效应(图3C,F)。

3. 解除T细胞抑制：CFSE标记实验证实马拉维诺能恢复被PMN-MDSCs抑制的T细胞增殖能力(图4C,F)。

4. 抑制骨髓分化：体外诱导实验发现马拉维诺选择性减少PMN-MDSCs生成，改变PMN-MDSCs/M-MDSCs比例(图5I-L)。

这项研究首次系统阐明了CCR5拮抗剂增强HCC放疗敏感性的免疫学机制：通过阻断CCL5/CCR5轴，三重调控PMN-MDSCs的"分化-迁移-免疫抑制"功能轴。在转化医学层面，该研究为临床提供了一种创新性的联合治疗策略——将已获FDA批准的艾滋病药物马拉维诺"老药新用"，通过免疫调节克服HCC放疗抵抗。未来研究可进一步探索CCR5拮抗剂与其他免疫治疗手段的协同效应，以及在不同放疗方案中的最佳联合时机，为个体化精准放疗提供新思路。