头颈鳞状细胞癌隐匿性淋巴结转移的临床与分子特征解析：从基因组变异到肿瘤微环境重塑

头颈鳞状细胞癌(HNSCC)隐匿性淋巴结转移的临床决策困境长期存在。北京大学深圳医院口腔颌面外科团队通过TCGA-HNSC队列多组学分析，揭示cN0-pN+患者存在NSD1/SMARCA4突变谱、全基因组低甲基化及CARNS1+NK细胞富集等特征，为开发精准诊断标志物提供新靶点。

　　

头颈鳞状细胞癌(HNSCC)作为全球第七大高发恶性肿瘤，每年导致47万患者死亡，其中淋巴结转移是预后不良的关键因素。然而临床实践中，约20%-40%的淋巴结转移患者因病灶微小无法通过影像学检测，被归类为隐匿性转移(cN0-pN+)。这类患者若未接受选择性颈清扫术(END)，可能面临复发风险；但60%-80%的END患者实为病理阴性(cN0-pN0)，手术不仅无生存获益，还会引发吞咽障碍、淋巴水肿等并发症。这种"过度治疗"与"治疗不足"并存的临床困境，亟需分子层面的解决方案。

北京大学深圳医院口腔颌面外科的Yicun Li和Yun Wu等研究人员，基于TCGA-HNSC队列198例cN0患者数据，首次系统比较了cN0-pN0与cN0-pN+患者在临床特征、基因组变异、表观遗传和肿瘤微环境(TME)等方面的差异。研究发现29.29%的cN0患者存在隐匿转移，其5年生存率显著降低(HR=1.787)，且多伴随血管淋巴管浸润(***P<0.001)和低分化肿瘤。该成果发表于《Scientific Reports》，为开发无创诊断标志物奠定基础。

研究团队运用全外显子测序(WXS)分析突变谱、Illumina 450K芯片检测DNA甲基化、RNA-seq解析转录组，并采用EcoTyper算法解构TME细胞生态。TCGA-HNSC队列的临床病理数据用于关联分析。

临床特征
隐匿转移患者中44.83%为N1期，37.93%为N2b期，且T分期更高。生存分析显示cN0-pN2患者死亡风险达2.556倍，其预后与临床N2患者相当。血管淋巴管浸润(*P<0.001)和神经浸润(*P<0.001)是显著风险因素。

基因组变异

cN0-pN0组特有NSD1(组蛋白甲基转移酶)和LRP1B突变，而cN0-pN+组高发ARHGAP15(Rho GTP酶激活蛋白)和ATP8A2突变(均P<0.05)。SMARCA4(SWI/SNF染色质重塑复合体成员)突变率在cN0-pN0组显著更高。

表观遗传与转录组

鉴定出128个上调基因(如CDK5RAP2)和154个下调基因。12,725个位点超甲基化关联角质化通路，1,675个位点低甲基化。GSEA分析显示EMT、缺氧应答和γ-微管蛋白结合通路激活。

肿瘤微环境
cN0-pN+组CE4生态型(肌生成特征)显著增加，富含CARNS1⁺NK细胞(S05)和CBX1⁺上皮细胞(S06)。CE1生态型(TGF-β/EMT信号)在转移组占比更高。

该研究首次阐明HNSCC隐匿转移的分子特征：NSD1/SMARCA4突变缺失导致基因组不稳定性，ARHGAP15突变促进细胞迁移，全基因组低甲基化驱动EMT进程。CARNS1⁺NK细胞和CBX1⁺肿瘤细胞的发现为免疫治疗提供新靶点。这些发现不仅解释了隐匿转移的生物学基础，更为开发基于液体活检的预测模型奠定基础，有望终结临床END的决策困境。未来研究需在独立队列验证CDK5RAP2/NEDD1等γ-微管蛋白调节因子作为诊断标志物的潜力。