靶向谷氨酰胺代谢重塑巨噬细胞免疫微环境抑制肿瘤进展

这篇研究深入探讨了谷氨酰胺代谢抑制剂JHU083通过双重机制发挥抗肿瘤作用：直接靶向谷氨酰胺成瘾的肿瘤细胞，同时选择性清除免疫抑制性M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAM），重塑肿瘤免疫微环境。研究采用两种免疫系统完整的小鼠妇科肿瘤模型（ID8VEGF-high卵巢癌腹水模型和iPAD子宫内膜癌模型），结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，揭示JHU083通过下调缺氧诱导因子（HIF-1α）和MYC靶基因通路，显著抑制M2-TAM亚群而保留促炎性M1-TAM，为代谢-免疫联合治疗策略提供了新见解。

　　

背景与方法创新
谷氨酰胺作为血液中最丰富的氨基酸，在肿瘤细胞能量代谢和生物合成中发挥核心作用。研究团队开发了前药JHU083，其能在肿瘤组织中被特异性激活释放活性成分DON（6-Diazo-5-oxo-L-norleucine），从而减少全身毒性。实验采用两种免疫系统完整的动物模型：ID8^VEGF-high卵巢癌腹水模型模拟晚期高级别浆液性卵巢癌，以及iPAD（Pax8-Cre-Arid1a/Pten）基因工程小鼠子宫内膜癌模型。通过单细胞RNA测序、流式细胞术和免疫组化等多组学方法，系统分析了肿瘤免疫微环境变化。

核心发现
在ID8^VEGF-high模型中，JHU083治疗使腹水体积减少82%，肿瘤细胞数下降75%。单细胞测序鉴定出15个免疫细胞亚群，其中Retnla⁺和Ctsk⁺ M2样巨噬细胞亚群显著减少60%，而M1样巨噬细胞保持稳定。RNA速率分析显示，M2-TAM对谷氨酰胺拮抗剂的敏感性源于其独特的代谢程序——在缺氧条件下高度依赖谷氨酰胺分解供能。IPA通路分析揭示JHU083显著下调MIF-HIF1α信号轴，抑制LDHA、ENO1等糖酵解关键酶表达。

在iPAD子宫内膜癌模型中，scRNA-seq鉴定出18个细胞簇，其中Chil3⁺和Ctsk⁺ M2-TAM比例降低40%，同时CD86⁺非经典单核细胞增加。免疫荧光证实Ctsk⁺巨噬细胞在治疗组肿瘤中减少3倍。值得注意的是，JHU083上调了TAM中MHC II类分子表达，提示其可能增强抗原呈递功能。体外实验显示，骨髓来源的M2巨噬细胞在DON处理36小时后存活率不足20%，而M1巨噬细胞保持90%以上存活率。

机制与临床意义
研究揭示了代谢干预与免疫调节的协同效应：1）肿瘤细胞和M2-TAM共享MYC驱动的谷氨酰胺成瘾特性；2）JHU083通过破坏M2-TAM的氧化磷酸化和ATP合成通路，选择性清除免疫抑制性微环境；3）保留的M1-TAM维持IL-12、IFN-γ等促炎因子分泌。这种"双重打击"策略克服了传统CSF1R抑制剂无差别清除所有TAM的局限性。临床前数据显示，该前药在脑肿瘤中能达到μM级DON浓度，为转化研究奠定基础。

未来展望
研究提出的"代谢脆弱性"概念为实体瘤治疗开辟新途径：靶向谷氨酰胺代谢不仅直接杀伤肿瘤细胞，还能重塑免疫景观。遗留问题包括MHC II上调的功能验证，以及Chil3⁺等新型M2亚群的生物学特性探索。该发现对卵巢癌、子宫内膜癌等富含TAM的恶性肿瘤具有重要治疗意义，并为联合免疫检查点抑制剂提供理论依据。