HBV相关基因通过调控细胞周期及炎症微环境促进乳腺癌发生发展的机制研究

本研究针对乙肝病毒(HBV)感染与乳腺癌发生发展的潜在关联，通过整合20个数据库(2206例乳腺癌vs 860例正常组织)的RNA-seq数据和54个生存数据集(14518例患者)，结合体内实验验证，发现BIRC5、CASP3等7个关键基因的高表达与不良预后显著相关，并揭示HBV可能通过上调CDK2/PCNA/CCNE2等细胞周期调控因子及CXCL8促炎因子驱动肿瘤进展，为HBV相关乳腺癌的精准诊疗提供新靶点。

　　

在女性恶性肿瘤中，乳腺癌长期占据发病率首位，全球每年新增病例超230万。而乙肝病毒(HBV)作为嗜肝DNA病毒，其全球慢性感染者达2.54亿，除导致肝硬化和肝癌外，近年研究发现HBV抗原和核酸可在乳腺癌组织中检出，且HBsAg阳性患者无病生存期更短，但具体分子机制始终是未解之谜。中南大学湘雅二医院的研究团队在《Biochemistry and Biophysics Reports》发表的研究，首次通过多组学整合分析揭示了HBV调控乳腺癌发生发展的关键分子网络。

研究人员采用三大关键技术：基于20个GEO数据库(含2206例癌/860例正常组织)的差异基因meta分析；54个生存数据集(14518例患者)的预后关联研究；以及利用分泌完整HBV病毒颗粒的HepG2.2.15细胞系处理乳腺癌细胞株(MCF7、MDA-MB-231等)的功能验证实验。

研究结果部分：

1. HBV相关基因在乳腺癌中的表达特征

   meta分析鉴定出97个差异基因，其中58个在癌组织上调(如BIRC5、CCNA2)，39个下调。GO分析显示这些基因主要富集于细胞增殖调控、JAK-STAT通路等过程，KEGG提示涉及PD-1/PD-L1、MAPK等癌症相关通路。

2. 生存分析揭示关键预后基因

   7个基因(BIRC5、CASP3、CCNA2、CCNE1、CXCL8、CYCS、E2F1)的高表达与不良预后显著相关，而BCL2等5个基因则显示保护作用。药物预测发现他莫昔芬、多柔比星等可靶向多个危险基因。

3. RNA-seq验证与功能实验

   TNBC患者样本证实HBV感染上调PRKCB、STAT1等基因。体外实验显示HBV处理显著增强乳腺癌细胞增殖能力，并诱导CDK2、PCNA等细胞周期蛋白及炎性因子CXCL8的表达，其中MCF7细胞的CCNE2表达量提升近3倍。

讨论部分指出，HBV可能通过三种机制促进乳腺癌：病毒DNA整合导致基因组不稳定；慢性炎症微环境激活致癌通路；特异性调控细胞周期关键节点。特别是发现HBV可激活CDK2/cyclin E/Rb轴驱动细胞周期进程，同时PCNA的上调促进DNA复制修复逃逸，而CXCL8的过表达则塑造促肿瘤炎症微环境。该研究不仅为HBV与乳腺癌的关联提供了分子证据，更鉴定出可被现有抗癌药物(如CDK4/6抑制剂)靶向的关键节点，对指导HBV感染者的乳腺癌防治具有重要临床价值。