综述：NFATc1与c-Jun在免疫调节中的协同作用

这篇综述深入探讨了转录因子NFATc1（核活化T细胞因子1）和c-Jun（AP-1复合体核心成员）在免疫调控中的协同机制，系统梳理了二者通过钙信号通路（Ca2+/calcineurin）和JNK通路激活的分子互作，及其在T细胞活化、炎症反应和自身免疫疾病（如类风湿关节炎）中的关键作用，为靶向免疫调节治疗提供了新视角。

　　

NFATc1与c-Jun的免疫调控交响曲

1. 引言
免疫系统的精密调控依赖于转录因子的协同作用，其中NFATc1和c-Jun如同交响乐团的指挥，共同协调先天与适应性免疫应答。NFATc1作为钙调磷酸酶（calcineurin）下游的关键效应分子，通过去磷酸化触发核转位；而c-Jun作为AP-1复合体的核心，通过JNK通路磷酸化激活。二者在免疫细胞中的交叉对话，构成了免疫应答的分子基石。

2. NFATc1：钙信号驱动的免疫舵手
NFATc1定位于人类18号染色体，其激活依赖于T细胞受体（TCR）触发的钙离子（Ca²⁺）内流。一旦入核，NFATc1与DNA上的响应元件结合，调控IL-2、CD25等基因表达，驱动T细胞增殖。在巨噬细胞中，它通过调控IL-6、TNF-α等炎症因子影响免疫平衡。结构上，其Rel同源结构域（RHD）可与AP-1形成复合物，这种"分子握手"显著增强基因转录效率。

3. c-Jun：炎症风暴的分子开关
c-Jun通过bZIP结构域与Fos家族蛋白 dimerize，形成功能各异的AP-1复合体。JNK介导的Ser^63/73磷酸化是其激活标志，进而调控MMPs等促炎基因。在类风湿关节炎患者关节滑膜中，c-Jun的异常活化与组织破坏直接相关。有趣的是，c-Jun还能与NFATc1在IL-2启动子区形成"转录增强体"，通过招募CBP/p300等辅激活因子，打开染色质致密结构。

4. 协同互作的分子探戈
冷冻电镜研究揭示，NFATc1的RHD与c-Jun的bZIP结构域可形成稳定的三元复合物。这种互作不仅提高DNA结合亲和力，还通过组蛋白乙酰化酶（HAT）活性重塑局部染色质。在Th17细胞分化中，二者共同激活IL-17基因座，而抑制该互作可缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）症状。

5. 疾病治疗的靶向密码
钙调磷酸酶抑制剂环孢素A（CsA）通过阻断NFATc1核转位用于器官移植，但存在肾毒性问题。新型JNK抑制剂如CC-930可选择性抑制c-Jun活化，在银屑病模型中显示疗效。联合靶向策略——如同时干预NFATc1-c-Jun互作界面和辅激活因子招募——可能成为下一代免疫调节剂的设计方向。

6. 未来探索的路线图
单细胞多组学技术将揭示二者在组织驻留记忆T细胞（T_RM）中的时空特异性功能。基因编辑构建的NFATc1^LoxP-c-Jun^ΔbZIP双突变小鼠模型，有望解析其在肿瘤免疫微环境中的动态平衡。人工智能预测的协同结合基序，或为精准免疫干预提供新靶点。

7. 结论
NFATc1与c-Jun的协同作用如同免疫应答的"分子齿轮"，其精密啮合决定了炎症反应的强度与方向。解码这对转录因子组合的调控密码，将为自身免疫病、慢性炎症和肿瘤免疫治疗开辟全新路径。