ZEB1缺失通过激活双调蛋白(AREG)促进类风湿关节炎中巨噬细胞的促炎活化和破骨分化

研究人员针对类风湿关节炎(RA)中巨噬细胞异常活化这一关键问题，通过生物信息学分析发现转录因子ZEB1在RA中低表达。研究团队构建了II型胶原诱导的RA小鼠模型，结合体外RAW264.7巨噬细胞实验，证实ZEB1上调可减轻关节炎症状、降低炎症因子水平、抑制M1型巨噬细胞极化。机制研究发现ZEB1通过转录抑制双调蛋白(AREG)的表达，从而缓解巨噬细胞的促炎激活和破骨分化。该研究为RA治疗提供了新的潜在靶点。

　　

类风湿关节炎(RA)作为一种复杂的自身免疫性疾病，给全球约1%人口带来巨大痛苦。这种疾病最显著的特征是关节滑膜炎症和进行性骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。尽管现有治疗如甲氨蝶呤能缓解部分患者症状，仍有相当比例患者对治疗反应不佳。在RA发病机制中，巨噬细胞的异常活化扮演着关键角色——它们不仅分泌大量促炎因子如TNF-α和IL-1β，还能分化为破骨细胞直接参与骨破坏。因此，深入理解调控巨噬细胞活化的分子机制，对开发新型RA治疗策略具有重要意义。

安徽中医药大学的研究团队通过生物信息学分析发现，转录因子ZEB1在RA患者滑膜组织中显著下调。这一发现引发了他们浓厚的研究兴趣，因为ZEB1作为重要的转录调控因子，在免疫细胞功能调控中发挥重要作用，但其在RA中的具体功能尚不明确。研究人员推测ZEB1可能通过调控下游靶基因影响巨噬细胞活化，进而参与RA进展。为验证这一假设，他们开展了一系列深入实验，相关成果发表在《Cytokine》杂志。

研究主要采用了II型胶原诱导的RA小鼠模型、免疫组化和RT-qPCR检测技术、生物信息学预测分析、基因功能获得性实验（包括ZEB1和AREG过表达）、巨噬细胞极化状态分析以及体外破骨细胞分化实验等技术方法。其中特别值得注意的是，研究团队从GEO数据库获取了RA患者滑膜组织和巨噬细胞的转录组数据(GSE97779、GSE10500和GSE77298)进行生物信息学分析。

在"ZEB1 is downregulated in the mice with RA"部分，研究人员通过分析三个独立的GEO数据集，证实ZEB1在RA患者滑膜组织和滑膜巨噬细胞中显著低表达。在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，这一现象也得到了验证。随后的功能实验显示，上调ZEB1表达能显著减轻小鼠关节炎症状，降低血清中促炎因子水平，减轻骨侵蚀和软骨丢失，并抑制巨噬细胞向促炎的M1型极化。

在机制探索方面，研究团队通过生物信息学预测和实验验证，发现双调蛋白(AREG)是ZEB1的关键转录靶点。AREG作为表皮生长因子(EGF)家族成员，在RA中异常高表达。有趣的是，当研究人员同时过表达ZEB1和AREG时，ZEB1的保护作用被显著抵消——AREG的过表达恢复了巨噬细胞的促炎活化和破骨分化能力。这一结果在体外RAW264.7巨噬细胞实验中也得到了验证。

讨论部分指出，这项研究首次揭示了ZEB1-AREG调控轴在RA中的重要作用。ZEB1通过转录抑制AREG表达，进而抑制巨噬细胞的促炎活化和破骨分化，最终减轻RA的炎症反应和骨破坏。这一发现不仅深化了对RA发病机制的理解，还为开发新型靶向治疗策略提供了理论依据。特别是针对那些对现有治疗反应不佳的RA患者，靶向ZEB1-AREG通路可能成为潜在的治疗选择。

研究结论强调，ZEB1缺失导致的AREG激活是促进RA中巨噬细胞异常活化和骨破坏的关键机制。这一发现为RA治疗提供了新的分子靶点，具有重要的临床转化价值。该研究由安徽中医药大学的Boke Zhang、Yachun Lu等研究人员完成，获得了安徽省高校自然科学重点项目(2024AH051000)和安徽省卫生健康委科研项目(AHWJ2023BAa20124)的资助。