线粒体-内质网交互界面MAMs在结直肠癌中的分子机制及靶向治疗新策略

本研究聚焦结直肠癌(CRC)治疗难题，深入探讨线粒体相关内质网膜(MAMs)通过调控Ca2+信号、脂质代谢、线粒体动力学和ER应激等关键通路影响CRC进展的分子机制。研究首次系统梳理MAMs相关靶点如IP3R/GRP75/VDAC复合体、MFN2、PINK1/Parkin等，发现ACSL4、TRIAP1等新型生物标志物，并验证植物提取物（如α-hederin、TEOA）通过干预MAMs功能诱导癌细胞死亡的可行性，为CRC精准治疗提供全新理论依据。

　　

在恶性肿瘤中，结直肠癌(CRC)的发病率和死亡率长期居高不下，尤其转移性CRC患者的5年生存率不足20%。这种严峻形势背后，是现有治疗手段对肿瘤细胞代谢重编程和细胞器交互机制认识的不足。近年来，细胞器间的"社交网络"——特别是线粒体与内质网(ER)通过线粒体相关内质网膜(MAMs)建立的物理连接，被证实是调控肿瘤发生发展的关键枢纽。然而，MAMs如何精确调控CRC的增殖、转移和耐药，仍是悬而未决的科学难题。

为破解这一难题，来自重庆医科大学的研究团队在《Genes》发表重要综述，首次系统阐述了MAMs通过Ca²⁺稳态、脂质合成、线粒体分裂/融合及ER应激四条核心通路调控CRC进程的分子机制。研究采用生物信息学分析结合实验验证策略，通过临床样本队列分析、基因编辑技术和荧光共振能量转移(FRET)等先进手段，揭示了MAMs蛋白网络在CRC中的动态变化规律。

Ca²⁺转移与CRC
研究发现CRC细胞中SERCA2表达异常升高而SERCA3降低，导致Ca²⁺稳态失衡。IP3R3作为CRC特异性标志物，其过表达通过抑制线粒体Ca²⁺超载抵抗细胞凋亡。靶向干预策略中，植物衍生物α-hederin通过激活IP3R/Ca²⁺通路诱导类凋亡(paraptosis)，而miR-138-5p则通过抑制MCU表达阻断线粒体Ca²⁺摄取。

脂质代谢与CRC
MAMs驻留蛋白ACSL4在CRC中过表达，与不良预后显著相关。机制研究表明，ACSL4通过促进胆固醇酯化驱动肿瘤增殖，而中药成分大黄素(emodin)可直接结合ACSL4抑制其活性。值得注意的是，胆固醇代谢紊乱还会通过ER-线粒体接触位点诱发CD8⁺ T细胞耗竭，揭示肿瘤免疫逃逸新机制。

膜动力学与CRC
线粒体分裂蛋白DRP1在CRC中异常活化，其敲除导致线粒体过度延长和细胞凋亡。相反，融合蛋白MFN2的表达受miR-17-5p抑制后，会通过促进线粒体自噬(mitophagy)导致5-氟尿嘧啶耐药。靶向干预方面，丹参酮IIA通过抑制Parkin介导的线粒体自ophagy增强CRC细胞对化疗敏感性。

ER应激与CRC
ATAD3A通过稳定BiP蛋白折叠缓解ER应激，其高表达与CRC患者不良预后相关。植物提取物如TEOA和PEOL通过激活PERK/eIF2α/CHOP通路诱发ER应激性凋亡。特别值得注意的是，PGC-1α在化疗耐药CRC细胞中通过增强线粒体生物发生和抗氧化能力，构建了ER-线粒体协同防御网络。

这项研究的重要意义在于首次绘制了MAMs调控CRC的多维度分子图谱，不仅揭示了ACSL4、TRIAP1等新型生物标志物，更开创性地提出"靶向MAMs结构破坏"的治疗新策略。研究发现植物衍生物如α-hederin、大黄素等可通过特异性干预MAMs功能诱导癌细胞死亡，为开发低毒高效的CRC靶向药物提供了理论依据。未来研究可进一步探索MAMs蛋白网络的动态组装机制，以及如何利用纳米载体实现MAMs靶向药物的精准递送。这项成果为破解CRC治疗困境提供了全新的视角和工具。